Лейшманиоз - инфекционные заболевания у детей
У детей лейшманиоз может проявляться тремя типами поражений: висцеральный (кала-азар), кожный (восточная, или пендинская язва, тропическая язва, алленский прыщ, Бискры бутон и др.) и кожно-слизистый (лесной явс, эспундия, бразильская болезнь и др.). Каждый тип отмечается своеобразной клинической симптоматикой и географическим распространением, но все они вызываются морфологически идентичными, а, возможно, одними и теми же паразитами, относящимися к типу простейших рода лейшманий.
Этиология. Возбудители разных форм лейшманиоза названы по-разному- например, L. donovani — для висцерального, L. tropica — для кожного и L. braziliensis — для кожно-слизистого. Тем не менее они не отличаются один от другого ни по серологическим, ни по электронно-микроскопическим свойствам. У человека и млекопитающих лейшмании паразитируют в виде округлых или овальных телец размером 2—4 мкм. Располагаются они внутриклеточно в органах, богатых ретикулоэндотелиальной тканью, или в коже. При окраске по Лейшману хроматиновые массы паразита приобретают сиреневый, а окружающая их цитоплазма по периферии — голубой цвет. На питательной среде и в организме насекомых-переносчиков возбудители трансформируются в жгутиковые формы (лептомонады) длиной 15—20 мкм.
ВИСЦЕРАЛЬНЫЙ ЛЕЙШМАНИОЗ (КАЛА-АЗАР)
Заболевание известно во многих странах под разными названиями (кала-азар, или черная болезнь, тропическая спленомегалия, лихорадка думдум и др.). К типичным признакам его относятся длительный инкубационный период, незаметное начало, продолжительное течение, в процессе которого у ребенка иногда повышается температура тела, он худеет, у него увеличиваются печень и селезенка, развиваются лейкопения и анемия. При отсутствии лечения заболевание заканчивается летально через 2—24 мес.
Эпидемиология. Кала-азар эндемичен для Индии. Небольшие очаги его обнаружены на Цейлоне, во многих районах Африки, особенно в ее восточном регионе, например в Судане. Заболевание встречается в Китае, среднеазиатских республиках СССР, во многих странах Центральной и Южной Америки и США. В некоторых районах Средиземноморья (о, Мальта) лейшманиозом страдают преимущественно дети, почему он получил название детского. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в Бразилии, свидетельствуют о том, что в большинстве случаев заболевают жители сельских местностей, небольших поселков и городских окраин. Дети в возрасте до 10 лет составили 81% от всех заболевших, из них 75% были дети в возрасте до 5 лет. Наиболее высок риск инфекции у детей, живущих в тяжелых социально-экономических условиях. В Индии и Китае заболевание преобладает среди сельского населения аллювиальных равнин, но редко встречается в селах, расположенных выше 730 м над уровнем моря. Теплый климат (20—45 °С) и большая влажность (более 70%) благоприятствуют его распространению. Переносчиками служат москиты, резервуаром — собаки, лисы, шакалы.
Патогенез. Человек заражается в результате укуса инфицированным москитом. Лептомонады проникают в кожу, захватываются в ней макрофагами и транспортируются в органы, богатые ретикулоэндотелием. Уже в макрофагах возбудители превращаются из жгутиковой в лейшманиальную форму. Дальнейшее размножение их происходит в селезенке, костном мозге и лимфатических узлах. Присутствие лейшманий в клетках ретикулоэндотелия сопровождается пролиферацией красного костного мозга, увеличением числа макрофагов и прогрессирующим увеличением печени и селезенки, заполняющих собой большую часть брюшной полости. Выраженные изменения происходят в ретикулоэндотелиальных клетках кожи, лимфатических узлов, легких и кишечника. При гистологическом исследовании выявляют гипертрофию нормальных структур за счет пролиферации макрофагов. В печени лейшмании размножаются в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, она умеренно фиброзируется. Так называемый лейшманиозный фиброз печени скорее всего обусловлен сопутствующими нарушениями питания. Анемия развивается в силу ряда причин, ее появлению способствуют неполноценная диета, снижение гемопоэтической функции костного мозга, увеличение селезенки.
Reza и соавт. при исследовании внутренних органов мышей через 130 дней после заражения их L. donovani установили, что защитные иммунные реакции в отношении лейшманий осуществляются T-лпмфоцитамн, в то время как реакции гуморального иммунитета не играют существенной роли в процессах невосприимчивости. Однако результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что удаление Т-лимфоцитов и добавление лимфокина помогают макрофагам разрушать лейшманин. Следовательно, недостаточная способность макрофагов к уничтожению паразитов связана не столько с дефектами Т-клеток, сколько с недостатком лимфокина. Изучение хронического кожного лейшманиоза в условиях эксперимента подтвердило роль иммунных реакций. Угнетение специфического и неспецифического иммунитета усиливало размножение лейшманий и способствовало прогрессированию кожных поражений. Аналогичное действие оказывало подавление функции Т-клеток.
Клинические проявления. Инкубационный период, исчисляемый с момента укуса москитом до появления первых клинических признаков, может продолжаться от 2 нед. до 2 лет. Описаны случаи необычно длительного инкубационного периода, продолжавшегося 4 года.
Кала-азар у детей. В большинстве случаев заболевают дета в возрасте 1—2 лет, однако описан случай развития лейшманиоза у ребенка в возрасте 4 мес. Начало заболевания обычно острое: у ребенка повышается температура тела, появляются рвота и признаки общей интоксикации. Интермиттирующее или постоянное лихорадочное состояние достигает максимальной степени на 1- 2-й неделе заболевания, затем температура тела постепенно снижается. В это время увеличиваются печень, селезенка, лимфатические узлы, отмечается незначительная пастозность, лейкопения и анемия. Если не начато специфическое лечение, усиливается агранулоцитоз, появляются изъязвления в области рта, развиваются септицемия, пневмония и гастроэнтериты. Любое из этих осложнений может привести к летальному исходу. Внезапная смерть наступает из-за гипертермии, рвоты, тяжелой дыхательной недостаточности или кровотечения.
Врожденный кала-азар. Редкие случаи врожденного заболевания встречаются у детей, родившихся от женщин, заразившихся во время беременности.
Хронический кала-азар. Эта форма встречается преимущественно у детей старшего возраста. Она начинается незаметно, и больные обращаются за помощью спустя длительные периоды времени. На первых этапах заболевания отмечаются общее недомогание, утомляемость, слабость и бледность кожных покровов. Температура тела повышается незначительно (обычно не более 38,5°С) дважды в сутки, снижаясь затем до нормы. В течение первых 2—6 нед. она может быть постоянно повышенной, но позднее снижается и некоторое время может оставаться в пределах нормы. У ребенка заметно вздувается живот, прогрессирующе увеличивается селезенка. Вначале она мягкая, затем становится твердой на ощупь. Увеличение ее может происходить быстро (за 1 мес. нижняя граница опускается на 2,5 см) и в конце концов опускается в полость таза. Увеличение печени происходит несколько позднее. В далеко зашедших случаях заболевания она заметно выступает из подреберья, консистенция ее плотная. Значительное увеличение периферических лимфатических узлов типично для больных лейшманиозом, проживающих в Китае и странах бассейна Средиземного моря, но не в Индии. Кожа у них становится сухой и шершавой, приобретает землисто-серый оттенок, особенно над большими костями, височной областью, на кистях, стопах, животе (отсюда и название «кала-азар», что означает «черная болезнь»). Появляются отеки на стопах и пастозность на лице. Волосы становятся тусклыми и ломкими. Аппетит остается хорошим, язык чистый, но бледный. К редким клиническим симптомам относятся геморрагии, гепатомегалия с асцитом, а также отсутствие повышений температуры тела, несмотря на выраженность других признаков инфекции.
Число лейкоцитов может быть значительно уменьшено (менее 0,4-109/л), особенно уменьшается число нейтрофилов, развивается относительный моноцитоз. Прогрессирование нейтропении, развитие агранулоцитоза способствуют тяжелым септическим осложнениям. Поражения костного мозга и спленомегалия сопровождаются прогрессирующей тромбоцитопенией и анемией. Значительно увеличивается СОЭ. Уровень непрямого билирубина в крови повышается, а белка снижается в основном за счет альбуминов. Одновременно может повыситься уровень глобулинов, что сопровождается соответствующими изменениями в соотношении альбуминов и глобулинов.
Вторичная бактериальная инфекция может присоединиться в далеко зашедших случаях заболевания. Непосредственной причиной смерти могут стать гастроэнтерит, дизентерия или пневмония. Гнойная инфекция ротовой полости приводит к изъязвлениям слизистой оболочки и выпадению зубов. Часто наблюдаются стоматит, гингивит, пурпура.
Несмотря на то что иногда выздоровление больного наступает без лечения, уровень смертности в этом случае высок и летальный исход может наступить в течение ближайших 2 лет после начала заболевания.
Кожный лейшманиоз, развившийся после висцерального кала-азара. Это осложнение кала-азара распространено среди жителей Индии, но редко встречается в Китае и Судане. Изменения на коже, обусловленные внедрением в нее паразитов, появляются примерно через 1 год или позднее после завершения курса лечения висцерального лейшманиоза. Они представляют собой эритематозные высыпания и бляшки, чаще всего локализующиеся на лице (щеки и нос), иногда имеют вид депигментированных пятен или узелков, напоминающих изменения при кожной форме проказы. В редких случаях эти узелки изъязвляются, в них протекает вторичная инфекция, заживление происходит с образованием рубца. У жителей Сенегала эти изменения приобретают форму модулярного лимфангита. При локализации их в области носа в процесс может вовлекаться и слизистая оболочка его. В мазках со дна изъязвлений можно обнаружить лейшмании. Диагноз кожного лейшманиоза после перенесенного кала-азара устанавливается на основании анамнестических данных о перенесенной инфекции и обнаружения лейшманий в кожных поражениях.
Диагноз. В эндемичных районах подозрение на кала-азар должно возникать при появлении у ребенка следующих симптомов: длительные и нерегулярные повышения температуры тела, развитие анемии, особенно в сочетании с панцито- и нейтропенией и относительным моноцитозом, спленомегалия, заболевание печени с увеличением ее или без него, изменение состава белков в сыворотке со снижением уровня альбуминов и повышением уровня глобулинов, особенно гамма-глобулинов. Подтверждением диагноза служит выявление лейшманий в мазках или посевах крови, аспиратах из костного мозга, селезенки или печени. Пункция селезенки сопровождается самым высоким показателем положительных результатов (95%), однако она сопряжена с риском кровотечения, особенно у больных с анемией и нарушениями свертываемости крови. В периферической крови и пунктате из периферических лимфатических узлов лейшмании обнаруживают редко. Однократно полученный отрицательный результат исследования пунктата костного мозга еще не исключает диагноза висцерального лейшманиоза. В некоторых случаях его можно установить на основании данных о контакте в семье.
Разные серологические реакции хотя и помогают в диагностике, но неспецифичны. Они зависят от значительного повышения уровня глобулинов в сыворотке. Формолгелевая (альдегид) проба состоит в добавлении 2 капель формалина к 2 мл сыворотки крови. Пробирку встряхивают и оставляют при комнатной температуре. Помутнение, постепенно усиливающееся в течение 20 мин, и превращение сыворотки в гель, напоминающий яичный белок, расценивают как положительную реакцию. Эта проба становится положительной через 1—2 мес. после начала заболевания и вновь становится отрицательной после 6 мес. успешного лечения. Положительный результат получают и при других заболеваниях, сопровождающихся гипергаммаглобулинемией. Пробу Чопры с сурьмой также используют при диагностике висцерального лейшманиоза. Реакция связывания комплемента аитигеном из кислотоустойчивых бактерий Кедровского может быть полезной при его диагностике на рашгах стадиях. Наиболее чувствительна иммунофлюоресцентная проба, при которой в 80—100% случаев заболевания получают положительный результат. Значение ее особенно велико, если у больного увеличены селезенка и печень, но результаты формалиновой пробы отрицательны и отсутствуют лейшмании в пунктате костного мозга. Более того, эта проба отрицательна у больных малярией и трипаносомозом, сопровождающимися спленомегалией.
Дифференциальный диагноз. В начальном периоде висцеральный лейшманиоз можно принять за малярию, тиф или диссеминированный туберкулез. По длительному лихорадочному состоянию он напоминает гематогенный прогрессирующий туберкулез с гепатолиенальным синдромом- лейшмании можно принять за хронический активный гепатит, амебный абсцесс печени, бруцеллез, лимфогранулематоз, ревматизм, лейкоз и диссеминированную красную волчанку. При хроническом течении его необходимо дифференцировать с миелоидным лейкозом, циррозом печени, синдромом тропической спленомегалии, описанной в Уганде и Новой Гвинее, и редкими случаями спленомегалии при внепеченочной портальной гипертензии.
Кожная проба с лейшманином (проба Монтенегро) основана на реакции гиперчувствительности замедленного типа после внутрикожиого введения 0,5 мл суспензии лептомонад в формалиносолевом растворе. Результаты ее читают через 48—72 ч. Появление на месте инъекции уплотнения диаметром 55 мм и более считается положительной реакцией, свидетельствующей о выраженном иммунитете по отношению к повторному заражению этим штаммом возбудителя. Однако она неприемлема для острой стадии заболевания, так как в этот период результаты бывают отрицательными. Положительные результаты появляются через 2 мес. после успешного лечения и остаются ими в течение многих лет. Выявление у 5% населения положительных реакций с лейшманиозом предполагает эндемичный очаг.
Лечение. Эффективность специфического лечения больных значительно варьирует в разных районах мира. С этой целью используют три группы препаратов: 1) препараты пятивалентной сурьмы- 2) ароматические диамидины типа пентамидина и стильбамидина- 3) амфотерицин В. Препараты пятивалентной сурьмы включают в себя натрия стибоглюконат, солюстибозан, стибатин, пентостам. Все они выпускаются в растворах, готовых к применению (100 мг/мл). Дети хорошо переносят их при внутримышечном введении ежедневно по 10 мг/кг (максимальная суточная доза (300 мг). В Индии детям в возрасте до 5 лет препараты вводят в общей курсовой дозе 1,2 г, а в возрасте 5—15 лет — по 3,4 г. В других странах препараты сурьмы вводят в общей дозе 6 г детям в возрасте до 5 лет и 12 г детям более старшего возраста. Критериями эффективности лечения служат снижение температуры тела, нормализация картины крови и ее белкового состава, уменьшение размеров печени и селезенки и отрицательные результаты серологических проб. Отсутствие результатов после первого курса лечения служит показанием к повторному проведению его. Один из препаратов пятивалентной сурьмы, с успехом используемый при лечении больных кала-азаром, — мочевины стибамин — назначают внутривенно через день, всего 6—10 раз. Однократная доза его для детей в возрасте до 5 лет составляет 65 мг, а старше 5 лет — 125 мг. В Индии курс лечения ограничивают 6 вливаниями. Во время лечения возможны аллергические реакции вплоть до анафилактического шока (необходимо иметь наготове адреналин для инъекций). Ароматические диамидины, например оксистильбамидина изотионат, следует назначать при неэффективности препаратов сурьмы детям в возрасте до 5 лет по 65 мг, а более старшего возраста — по 150 мг внутривенно в течение 10 дней. Полный курс лечения включает в себя проведение трех циклов с 10-дневными перерывами между ними. При лечении ароматическими диамидинами может снижаться АД в результате высвобождения гистамина, поэтому показано профилактическое введение антигистаминных средств.
Назначать амфотерицин необходимо только при неэффективности всех названных препаратов.
Антибиотики показаны при вторичной инфекции. Больного необходимо обеспечить легкоусвояемой и высококалорийной диетой с большим содержанием белков. Повторные переливания крови могут потребоваться при выраженной нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Тщательное соблюдение правил гигиены и уход за ротовой полостью помогают предупредить развитие стоматита и глубоких изъязвлений.
КОЖНЫЙ ЛЕЙШМАНИОЗ
Кожный лейшманиоз Старого Света (восточная, пендинская язва и др.) вызывается L. tropica и представляет собой хроническую изъязвляющуюся гранулему на коже. Он распространен в странах Средиземноморского бассейна, в Азии, Африке и частично Южной Америке. Начинается с появления папулы на месте укуса москитом, которая постепенно прогрессирует, превращаясь в бугорок, шелушится, а затем изъязвляется. Заживление в некоторых случаях наступает быстро и без лечения. Диагноз устанавливается на основании выявления лейшманий в соскобе из краевых участков язвы или при посеве соскоба на избирательную питательную среду (среда NNN).
Лечение проводят метронидазолом по 250 мг 3 раза в день энтерально на протяжении 10 дней. Следующие два курса проводят с 10-дневными интервалами. Необходимость в повторном лечении возникает при неэффективности первого курса. На присоединившуюся вторичную инфекцию воздействуют местно антибиотиками или вводят их парентерально. При отсутствии эффекта и прогрессировании кожных изменений назначают препараты пятивалентной сурьмы по методу, рекомендованному для лечения больных висцеральным лейшманиозом. Кроме того, местно инъецируют по 400—600 мг препарата через день, всего 2—3 дня. В случае устойчивости возбудителя прибегают к обкалыванию краев раны акрихином по 100 мг ежедневно в течение 3 дней. Обнадеживающие результаты получают при лечении левамизолом по 50 мг два дня подряд еженедельно вплоть до заживления язвы. Левамизол стимулирует механизмы клеточного иммунитета.
Кожный лейшманиоз в странах Нового Света вызывается L. braziliensis или L. tropica mexicana. Форма заболевания, известная под названием «chiclero ulcer» и встречающаяся в Центральной Америке, склонна к спонтанному излечению, но нередко прогрессирует, вовлекая в процесс слизистые оболочки. В подобных случаях показано лечение препаратами пятивалентной сурьмы или амфотерицином В, как при висцеральном лейшманиозе. При отсутствии эффекта детям в возрасте до 5 лет назначают хлоридин в дозе 6,25 мг 3 раза в день в течение 7 дней. Детям в возрасте старше 5 лет дозу препарата удваивают. При американском кожном лейшманиозе эффективен рифампицин в дозе 300—600 мг ежедневно в течение 3—15 нед. За этот срок происходит полное или частичное рубцевание язвы.
КОЖНО-СЛИЗИСТЫЙ ЛЕЙШМАНИОЗ
Этот вид лейшманиоза, вызываемый L. braziliensis, встречается преимущественно в странах Центральной и Южной Америки. Язвенные изменения слизистых оболочек носа и носоглотки представляют собой результат значительной деструкции тканей. Лечение то же, что и при висцеральном лейшманиозе. Начинать его необходимо возможно раньше после уточнения диагноза. Из-за недостаточной эффективности препаратов сурьмы при этой форме лейшманиоза приходится часто назначать амфотерицин В.
ПРОФИЛАКТИКА
Уменьшение популяции москитов достигается с помощью инсектицидов и мероприятий по ликвидации мест их выплода.
К важным мерам по предупреждению инфекции среди населения относятся ранняя диагностика и специфическое лечение. Большое значение придают лечению больных, у которых кожный лейшманиоз развился после лечения висцерального. В этом случае больные служат источником распространения высоковирулентной инфекции. Уничтожение больных собак на о. Крит привело к значительному сокращению заболеваемости висцеральным лейшманиозом. Проведен опыт массовой вакцинации штаммом лептомонад, выделенным от диких грызунов. Вакцинировали лиц, контактировавших с больными лейшманиозом в Северной Кении. Подобные вакцинному штаммы лейшманий, выделенные от животных, обладают дерматотропностью и могут обеспечить иммунитет, не вызывая висцеральной формы заболевания. У некоторых групп населения Восточной Африки выявлен значительный иммунитет к экспериментальной инфекции человеческим штаммом лейшманий. Возможно, это объясняется предшествующими контактами с возбудителями соответствующих инфекций у диких животных. В настоящее время проводится исследование на животных вакцины, приготовленной из облученного штамма L. donovani. Репелленты, распыление инсектицидов и пологи защищают от москитов.
