Активные онкогены и многостадийный канцерогенез - общая онкология
Относительная простота генетических превращений, приводящих к активации протоонкогенов ras и пей и малигнизации реципиентных клеток, позволяет предполагать, что изменения в локусах этих генов не могут быть достаточными, чтобы контролировать весь спектр фенотипических изменений, имеющих место в клеточных популяциях в динамике канцерогенеза. Рядом авторов было высказано предположение, допускающее возможность вовлечения онкогенов семейств ras и пей в стадию инициации канцерогенеза [Barbacid М., 1986]. Сегодня это положение полностью подтверждено, по крайней мере для некоторых экспериментальных систем [Сейц И. Ф., Князев П. Г., 1986].
На примере канцерогенеза эпителия кожи мышей, индуцированного ДМБА, рядом авторов было определено три стадии превращения нормальных клеток в злокачественные. Начальная стадия — инициация канцерогенеза — обусловлена активацией протоонкогена с-На-ras, которая сопровождается заменой основания ДНК аденина на дезокситимидин в 61-м кодоне для онкобелка р21с-на. Появление в клетке мутантного онкобелка р21 c-Ha-ras приводит к блоку дифференцировки базальных клеток эпителия кожи. Промежуточная стадия — пролиферация инициированных клеток, которая вызывается нанесением на эпителий ТФА или воздействием других факторов, например гормональных, в случае канцерогенеза молочной железы у молодых самок, получивших однократно инъекцию НММ. Стадия пролиферации может обусловливаться также активацией дополнительного протоонкогена (например, с-тус или других «ядерных» онкогенов), способного обеспечить аутокринную пролиферацию инициированных клеток и кооперировать с функцией онкогенов типа ras [Weinberg R., 1985]. Заключительная стадия — прогрессия злокачественных признаков, контролируемая повторным активирующим генетическим событием, ответственным за необратимую прогрессию пролиферирующих папиллом кожи в карциномы [Barbacid М., 1986]. Эта стадия канцерогенеза может, по-видимому, сопровождаться «дополнительной» активацией онкогена c-Ha-ras, регистрируемой на уровне локуса гена в виде амплификации, потери одной аллели гена и перестройки его фланкирующих последовательностей. Именно на этой стадии канцерогенеза следует ожидать изменений в антионкогенах и активации новых, комплементационных онкогенов.
В случае канцерогенеза эпителия молочных желез крыс, индуцированного НММ, развитию собственно карцином не предшествовала пренеопластическая стадия, определяемая морфологическими методами. Однако, как отмечалось выше, в этой модельной системе четко прослеживалось влияние на канцерогенез ряда факторов. С одной стороны, в протоонкогене c-Ha-ras происходила замена в 12-м кодоне одного основания ДНК на другое, а с другой — влияние факторов дифференцировки (созревание) молочных желез молодых самок и эстрогенов [Sukumar S. et al., 1983].
На примере неоплазм животных, вызванных канцерогенными веществами и физическими агентами, установлено, что молекулярными мишенями действия прямых мутагенов или их метаболитов могут быть высокоспецифичные генетические локусы наследственного аппарата клетки, содержащие протоонкогены. В принципе, это гены, контролирующие рост и дифференцировку определенных клеток. Наиболее уязвимыми в отношении действия канцерогенов, по-видимому, являются протоонкогены семейства ras, активирующиеся практически в 90 % случаев карцином молочных желез крыс и раков кожи мышей. Механизм активации протоонкогенов семейства ras связан с заменами оснований ДНК, подвергающихся в случае действия алкилирующих канцерогенов «нефизиологическому» метилированию или этилированию. Два разных по механизму действия канцерогена осуществляют процесс инициации туморогенеза посредством активации одного типа протоонкогена, но имеющего альтернативный вариант точковой мутации [Barbacid М., 1986]. Патогистологическая многостадийность малигнизации эпидермиса кожи мышей находит свое подтверждение на молекулярном уровне. Она сопровождается на стадии инициации появлением специфической мутации в протоонкогене, а затем во взаимодействии функций онкобелка р21 с-ras с функциями ТФА или других онкогенов.
Экспериментальные системы химического канцерогенеза весьма удобны для изучения стадий малигнизации клеток-мишеней и молекулярно-генетических событий, вовлеченных в этот процесс. Удалось установить причастность онкогенов типа ras и erb B(neu) к инициации канцерогенеза. Но только ли эти семейства онкогенов участвуют в стадии инициации? Эти же эксперименты показали также и недостаточность лишь одной точковой мутации для контролирования всех характеристик малигнизированной клетки.
В исследованиях in vitro получены аналогичные данные, подтверждающие, с одной стороны, предположение о необходимости функции онкобелка р21 c-Ha-ras в инициации канцерогенеза, а с другой — свидетельствующие об относительной «недостаточности» функции онкогенов семейства ras для малигнизации реципиентных клеток.
