Метаболизм канцерогенных веществ в организме - общая онкология
Видео: ЭЛИКСИР МОЛОДОСТИ - Браслет ПентАктив (обзор секретов)
Видео: Результаты по браслетам Компании Vision
За небольшим исключением, канцерогенные вещества сами по себе неактивны. Под воздействием ферментных систем организма они превращаются либо в токсические, либо в биологически инертные, либо в канцерогенные или мутагенные метаболиты. Так называемые «канцерогены прямого действия» претерпевают в организме различные превращения без участия ферментных систем, однако последние могут значительно увеличивать скорость их метаболизма и влиять на его направленность.
Согласно гипотезе, предложенной Е. Miller и J. Miller еще в 1966 г., канцерогенность того или иного соединения обусловлена образованием из него высокореакционноспособных электрофильных метаболитов и их взаимодействием с нуклеофильными центрами клеточных мишеней, в первую очередь с ДНК. Последующие исследования, проведенные с использованием многочисленных канцерогенных веществ из различных химических классов, подтверждают в целом справедливость этой гипотезы, хотя и известны исключения.
В зависимости от принадлежности канцерогенного агента к тому или иному классу химических соединений пути метаболизма и конечный метаболит, непосредственно взаимодействующий с клеточными рецепторами, естественно, будут различными. Здесь будут рассмотрены пути метаболизма наиболее распространенных канцерогенов.
В последнее время раскрыты многие пути метаболизма канцерогенных агентов, в том числе и ПАУ, охарактеризованы их основные активные метаболиты- в наибольшей мере изучен метаболизм БП.
На первом этапе при участии микросомальной цитохром-р-450-зависимой монооксигеназной системы БП превращается в тот или иной арен-оксид. Арен-оксиды могут, в свою очередь, превращаться спонтанно в соответствующие фенолы или под воздействием микросомальной эпоксидги-дрооксилазы — в дигидродиолы. Они могут подвергаться последующему окислению с участием цитохром-р-450- зависимых монооксигеназ и образуют соответствующие диол-эпоксиды.
Диол-эпоксиды, образующиеся в «бэй-области» ПАУ, скорее всего и являются их конечными канцерогенными метаболитами [IARC Monographs, 1983].
Важным фактом является то, что мутагенный эффект ПАУ определяют, очевидно, иные метаболиты, нежели их канцерогенный эффект [Турусов В. С., Кобляков В. А., 1986]. Наверное, это лишь частный случай несовпадения конечных мутагенных и канцерогенных метаболитов тех или иных химических агентов. Это находит реальное отражение в весьма противоречивых результатах испытаний различных веществ на канцерогенность в краткосрочных тестах, основанных на выявлении их мутагенности, с результатами хронических экспериментов на животных, в которых проверяется их канцерогенная активность [Johnson F., Snell М., 1986].
Большинство метаболитов канцерогенных ароматических аминов (АА) представляет собой фенольные производные. Они тоже образуются с участием цитохром-р-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Эти метаболиты могут образовывать сульфаты или глюкурониды и в таком виде экскретироваться из организма. С другой стороны, фенольные производные являются промежуточными канцерогенными метаболитами АА, из которых образуются, в свою очередь, конечные электрофильные канцерогенные метаболиты под воздействием таких ферментных систем организма, как сульфотрансфераза, N, О-ацетилтрансфераза или деацетилаза [Singer В., Grunberger D., 1983].
Алкилирующие канцерогенные агенты — N-нитрозосоединения, диалкилгидразины и некоторые другие соединения сразу после введения равномерно распределяются в организме. Поэтому нитрозамиды, в частности, алкилнитрозомочевины, которые не требуют для своего распада метаболического активирования, реагируют при внутривенном введении практически в одинаковой степени с макромолекулами в различных тканях.
Метаболизм нитрозаминов происходит главным образом в печени. В других органах, а именно: в почках, селезенке, кишечнике и поджелудочной железе — эти вещества метаболизируются в меньшей степени [Margison O&rsquo-Connor P., 1979].
Первым этапом на пути образования канцерогенных метаболитов нитрозаминов является гидроксилирование а- углеродного атома, катализируемое цитохром-р-450-зависимой монооксигеназой.
В дальнейшем М-гидроксиалкил-N- алкилнитрозамины, как высокореактивные и нестойкие продукты, разрушаются спонтанно с образованием алкилкарбониевого иона [Margison G., O&rsquo-Connor Р., 1979]. Хотя нитрозосоединения и используются для приготовления диазоалканов, оказалось, однако, что они, вопреки известным предположениям, не являются промежуточными метаболитами нитрозосоединений. Это было показано в опытах с дейтерированными ДМНА, МННГ и ДЭНА, которые в результате метаболизма высвобождали интактную алкильную группу, а это было бы невозможно, если бы промежуточным метаболитом был диазоалкан. Такой же вывод позволил сделать эксперимент, в котором животным вводили смесь 3Н-НММ и 14С-НММ и где было найдено, что первоначальное соотношение активностей этих нуклидов сохранялось в конечных продуктах реакции.
Есть, однако, доказательства, что клеточные мишени метилируются не метилкарбониевыми ионами, а предшествующими им в процессе метаболизма НС высокореактивными электрофильными производными: метилдиазониевым ионом или метилдиазогидроксидом [Корсаков М. В. и др., 1987].
Помимо алкилирования, НС производят и другие повреждения в биологических субстратах. Так, соответствующие агенты могут осуществлять реакции карбамоилирования, гуанидирования и вызывать поперечные сшивки ДНК. Хотя биологическое значение этих реакций изучено значительно меньше, чем алкилирование, нельзя исключить их роль в повреждающем действии НС, в том числе и в канцерогенном эффекте [Margison G., O&rsquo-Connor P., 1979].
Значительно менее изучен метаболизм высших алкил- и циклических нитрозаминов, и сведения о них нередко противоречивы.
Многие из них превращаются в простые алкилирующие метаболиты, но возможны и другие превращения с образованием циклических аддуктов [The Role of Cyclic..., 1986]. Эти особенности метаболизма, возможно, и определяют разнообразие их биологического действия, которое, однако, еще недостаточно изучено.
Метаболизм иного алкилирующего агента — симметричного диметилгидразина (ДМГ) — представлен на рис. 8. Метаболизм ДМГ может проходить с образованием метилдиазогидроксида, который превращается в метилкарбониевый ион (путь I) или с образованием метилдиимина, из которого может образоваться, в свою очередь, метальный радикал (путь II). Эти конечные метаболиты ДМГ существенно различаются по реакционной способности. Метилирование ДНК и канцерогенез определяются ходом метаболизма ДМГ по пути I [Пожарисский К. М. и др., 1979].
Таким образом, краткое рассмотрение особенностей метаболизма основных классов канцерогенных веществ показывает сложность и многоплановость этих процессов. Во многих случаях затруднительно выявить метаболиты, которые определяют биологический эффект канцерогена.
Ввиду ограниченности объема мы не приводим сведения о метаболизме иных известных канцерогенов, таких как винил-галиды, альдегиды, эпоксиды и ряд других соединений. Эти сведения можно найти в ряде современных монографий [например, Singer В., Grunberger D., 1983].
