Многостадийность процесса канцерогенеза - общая онкология
Видео: Семинар Чупровой М.Г."Роль запрета в процессе развития личности.Психоаналитический взгляд"
ГЛАВА 2
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ КАНЦЕРОГЕНЕЗ
Идея о том, что канцерогенез включает в себя различные стадии, была высказана еще в 40-х годах на основании работ по индукции опухолей кожи [Berenblum I., 1974]. В течение последующих двух десятков лет была дана качественная характеристика феноменам инициации и промоции на модели канцерогенеза эпителия кожи мышей. В последние годы стадийность канцерогенеза была показана на моделях экспериментального канцерогенеза печени, мочевого пузыря, кишечника, матки и многих других органов в опытах in vivo и in vitro [Турусов В. С., Кобляков В. А., 1986].
Основные положения двухстадийной модели канцерогенеза можно суммировать следующим образом:
Видео: Главный онколог А.Л. Пылёв дал комментарии о ситуации с обезболиванием онкологических больных
- воздействие одного инициатора или одного промотора недостаточно для индукций опухолей;
- действия инициатора и промотора не перекрываются во времени;
- частота опухолей увеличивается только в том случае, если промотор действует после инициатора, а не наоборот;
- интервал между воздействием инициатора и промотора не влияет на конечную частоту опухолей;
- частота опухолей зависит лишь от дозы инициатора.
Согласно этой концепции, в течение I стадии канцерогенеза (инициации) происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки, вследствие чего она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). В течение стадии инициации канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками. Повреждения в клетке могут иметь генетический или эпигенетический характер. Под генетическими изменениями понимают любые модификации в последовательностях ДНК или числе хромосом. К ним относят повреждения или перестройку первичной структуры ДНК (например, генные мутации или хромосомные аберрации) или изменения в количестве копий генов или целостности хромосом.
В последние годы после открытия онкогенов была установлена очевидно важнейшая ступень в многостадийном канцерогенезе. Оказалось, что в карциноме молочной железы, индуцированной у крыс нитрозометилмочевиной (НММ), содержится активный трансформирующий ген с-На-ras [Sukumar S. et al., 1983]. Трансформирующие онкогены были обнаружены в ДНК клеток рака кожи, индуцированного у мыши ДМБА и ТФА, фибросаркоме, вызванной 3-метилхолантреном.
В процессе гепатоканцерогенеза, индуцированного у крыс 3-метил-4-димети-ламиноазобензолом, увеличивается экспрессия протоонкогенов ras и тус, что может указывать на их активацию и участие в образовании карцином. В мезенхимальных опухолях почек, индуцированных у крыс мегил (метоксиметил) нитрозамином, обнаружены активированные К-ras и N-ras онкогены. Получены доказа гельства активации протоонкогенов в системах in vitro [Сейц И. Ф., Князев П. Г., 1986].
Многие исследования достоверно свидетельствуют о том, что в неопластической трансформации участвует не один, а ансамбль онкогенов, по-видимому, определяющих различные этапы этого процесса. Для трансформации, например, онкогеном v-Ha-ras необходимы две стадии для того, чтобы «бессмертные» пренеопластические клетки сирийского хомячка DES-4 стали неопластическими, в то время как для нормальных клеток может потребоваться три или более стадий для неопластической трансформации [Barret J., 1985]. Этот онкоген малигнизирует первичные диплоидные фибробласты хомячка только в том случае, если клетки были предварительно иммортализированы воздействием химического канцерогена.
Активация протоонкогенов и превращение их в онкогены могут происходить различными путями, и точные механизмы, которыми осуществляют этот процесс канцерогенные агенты, до конца еще не раскрыты. Одним из вероятных путей активации протоонкогенов (в частности, химическими канцерогенами) может быть гипометилирование ДНК, т. е. снижение в ней уровня 5-метилцитозина. Важно подчеркнуть, что гипометилирование ДНК в тканях животных увеличивается с возрастом и может приводить к спонтанному деаминированию цитозинов ДНК, сопровождающемуся превращением 5-метилцитозина в тимин, с последующей транзицией (5-метилцитозин: гуанин тимин: аденин). Поскольку такие замены пар оснований могут накапливаться при старении, этот механизм может иметь принципиальное значение в возрастном увеличении частоты спонтанных опухолей. Он будет особенно эффективным, если соответствующие контролирующие гены станут гипометилированными. Но даже при частичном гипометилировании контролирующих участков генов (промоторов, энхансеров) будет увеличиваться вероятность того, что канцерогенные воздействия на ДНК могут приводить к неопластическому эффекту опосредованно, через активацию онкогенов [Nyce J. et al., 1983]. По мнению авторов, если «старая» ДНК гипометилирована, то меньшие мутации, вызывающие гипометилирование, могут потребоваться для преодоления регуляторного порога.
Фаза промоции канцерогенеза, в отличие от стадии инициации, обратима, по крайней мере, на раннем этапе неопластического процесса. В течение промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате измененной генной экспрессии (эпигенетический механизм). Однако для индукции опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промотора [Berenblum, 1974].
Промоторы оказывают многообразное влияние на клетки. Они влияют на состояние клеточных мембран, имеющих специфические рецепторы к промоторам, в частности активируют мембранную протеинкиназу С и усиливают транспорт гексозы- увеличивают активность орнитин-декарбоксилазы и продукцию полиаминов- влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи [Slaga Т., 1983].
В последнее время появились доказательства способности промоторов, в частности ТФА, вызывать повреждения ДНК, сопровождающиеся: 1) образованием свободных радикалов- 2) индукцией обмена сестринских хроматид- 3) стимуляцией экспрессии ДНК-провирусов, некоторых ретровирусов. ТФА может усиливать функцию некоторых активированных клеточных онкогенов на различных стадиях канцерогенеза. Имеются также данные о способности ТФА индуцировать злокачественную трансформацию клеток, иммортализованных онкогеном человека. В данном случае промоторная функция ТФА кооперирует с иммортализующей функцией онкогена на клетки-мишени.
Эпидемиологические наблюдения также свидетельствуют о том, что канцерогенез у человека представляет собой многостадийный процесс. Предполагается, что рак развивается из единичной клетки, которая в процессе малигнизации проходит через ряд стадий. Влияние экзогенных канцерогенных агентов, по-видимому, модифицирует скорость, с которой клетка переходит из одной стадии в другую. Различные агенты по-разному могут изменять скорость многостадийного превращения. Некоторые агенты избирательно влияют на переходы преимущественно на ранних стадиях процесса канцерогенеза, тогда как другие — преимущественно на поздних стадиях.
В рамках многостадийной модели канцерогенеза проанализированы некоторые эпидемиологические данные, позволяющие оценить влияние на канцерогенез возраста во время экспозиции [Day N., 1983]. При этом особенно важное значение придается таким параметрам, как время после начала воздействия, длительность действия, время после окончания экспозиции и возраст лиц в момент начала воздействия.
В тех случаях, когда агент действует на ранней стадии развития рака, может увеличиваться и количество клеток, которые пройдут через эти стадии. Но такие клетки должны проходить все последующие стадии, прежде чем стать злокачественными. Прирост частоты опухолей, индуцированных таким агентом, после прекращения воздействия замедлится. Если же канцероген влияет на поздние стадии канцерогенеза, то ответ на начало или прекращение воздействия будет более быстрый. В качестве примеров, иллюстрирующих положения, отмеченные выше, можно представить результаты наблюдения за больными, подвергшимися облучению или трансплантации органов. Так, после сравнительно короткого облучения риск возникновения рака увеличивается лишь спустя 10 лет и продолжает увеличиваться постепенно в течение нескольких десятилетий. Это типичный пример раннестадийного эффекта.
Напротив, у лиц, подвергшихся трансплантации органов, риск развития неходжкинской лимфомы возрастает в ближайшие 6 мес., что свидетельствует о позднестадийном эффекте агентов [Day N., 1983].
По тому, как изменяется риск возникновения рака в зависимости от возраста в начале первого воздействия канцерогенного агента, также можно судить, действует агент на ранние или поздние стадии. Частота рака в определенном возрасте пропорциональна числу лиц в этом возрасте. Влияние на частоту рака агента, влияющего на ранние стадии, будет сильно замедлено, и взаимоотношения между возрастом при первом воздействии и индуцируемым превышением риска непредсказуемы. Примером позднестадийного эффекта может быть быстрое увеличение частоты рака легкого с увеличением возраста при первой экспозиции с мышьяком и риск мезотелиомы при определенной длительности воздействия, что рассматривается как пример раннестадийного эффекта. Анализ данных о смертности от рака легкого среди курильщиков и бывших курильщиков разного возраста привел к выводу, что сигаретный дым может действовать как агент ранне- и позднестадийный [Day N., 1983].
Следует подчеркнуть, что термины «ранние» и «поздние» канцерогены не могут рассматриваться как аналоги каких-либо событий в эксперименте. Среди агентов, которые обычно рассматриваются как действующие на ранних стадиях, есть не только прямо действующие на ДНК, но и препятствующие действию их внеклеточных ингибиторов, угнетающие репарацию ДНК, стимулирующие пролиферацию, приводящую к включению поврежденной ДНК в геном. Среди агентов, действующих на поздних стадиях, могут быть не только промоторы, но и антагонисты гомеостатических механизмов, таких как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию злокачественных клеток, и некоторые другие. Предполагается, что некоторые агенты в определенных условиях способны влиять на ранние или поздние стадии или на обе стадии. Более того, определенный агент может действовать как раннестадийный для одного типа рака и как позднестадийный — для другого. Нужно иметь в виду, что такие термины, как «инициация», «промоция», «ранние» и «поздние» стадии, описывают только феномены, а не механизмы канцерогенеза. Каждая из указанных стадий вовлекает множественные механизмы и разнообразные события, включающие процессы индукции, отбора и др.
