Выживаемость - общая онкология

ИЗУЧЕНИЕ ВЫЖИВАЕМОСТИ И ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПРОГНОЗ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ

Необходимость в научно обоснованных критериях оценки выживаемости онкологических больных становится все более насущной, ибо они являются единственными конечными показателями уровня проведенной диагностической, лечебной и организационной работы. Именно поэтому показатель выживаемости должен стать «инструментом» оценки лечебных воздействий, во многом зависящим не только от качества выполнения последних, но и в той же (если не в большей степени) от особенностей течения злокачественных опухолей. С этой точки зрения изучение выживаемости не может обойтись без пристального рассмотрения злокачественного новообразования не только как нозологической единицы, но и как биологического феномена.
Но для того, чтобы показатель выживаемости из надежного опорного критерия деятельности клиницистов и организаторов здравоохранения не превратился в источник дезинформации, необходимо придерживаться строго регламентированной методологии.
Изучение выживаемости складывается из трех главных этапов: 1) подготовка данных (формирование группы наблюдения)- 2) расчет показателей выживаемости- 3) оценка показателей выживаемости.

Формирование группы наблюдения.

Группа наблюдения — это группа взятых под наблюдение в точно обозначенные сроки больных, состояние которых контролируется в течение определенного периода времени.
При формировании группы наблюдения должны быть выполнены следующие два условия: 1) группа должна быть однородной по форме злокачественной опухоли (например, или только рак желудка, или только рак молочной железы)- 2) для всех наблюдений, входящих в группу, должны быть избраны одинаковые точки отсчета (начальное время).
За точку отсчета могут приниматься следующие моменты :1) дата появления первого симптома- 2) дата постановки диагноза- 3) дата начала лечения.
Помимо указанных, иногда используются и другие моменты, например дата госпитализации. Исследователь вправе избрать любую из указанных точек. Однако, если речь идет об оценке лечебных воздействий, то в качестве точки отсчета рекомендуется принимать для леченых больных дату начала лечения, а для больных, не получавших в силу каких-либо причин лечения, — дату принятия решения не проводить противоопухолевого лечения.
За время начала лечения принимается дата, когда больному по поводу выявленного онкологического заболевания было начато специальное лечение. Подчеркнем, что она не обязательно совпадает со временем госпитализации. Так, например, для больных раком молочной железы, оперированных в стационаре после предварительного облучения в амбулаторных условиях, за время начала лечения принимается дата начала лучевого воздействия, а не дата оперативного вмешательства.
Следующей задачей является определение сроков начала и окончания исследования. Например, датой начала исследования является 01.01.65 г., а датой его окончания — 31.12.71 г.

При этом не рекомендуется включать в группу наблюдения больных, леченных не только в год окончания исследования, но и в предыдущий год, что обусловлено необходимостью получения данных о прослеживании больных в течение не менее года*.
* Если за отдельный интервал наблюдения принимается иной промежуток времени (например, месяц), то высказанное положение остается действительным для принимаемого временного подразделения.
Следовательно, в приведенном примере группа наблюдения должна быть ограничена больными, леченными в 1969 г.
В зависимости от того, какое время выживаемости должно быть определено, обозначается и период наблюдения, т. е. период времени, в течение которого проводится наблюдение за больными, включенными в исследуемую группу.
Какой период времени следует считать достаточным для обоснованных суждений и оценок по поводу различных методов лечения и существует ли вообще срок, по истечении которого можно утверждать о полном исчезновении риска умереть от злокачественного новообразования? С теоретических позиций на такой вопрос следует дать отрицательный ответ, ибо практически не существует злокачественных опухолей, дальнейшее прогрессирование которых не могло бы начаться по прошествии многих лет после окончания первичного лечения.
Однако в практической деятельности приходится ориентироваться на вполне конкретные периоды времени. Для большинства злокачественных новообразований наиболее приемлемым сроком является 5 лет.
В то же время существуют злокачественные опухоли, течение которых носит сравнительно продолжительный характер. К ним относятся такие новообразования, как рак молочной железы, в еще большей степени — рак шейки и тела матки, для которых могут быть рекомендованы более продолжительные сроки контрольного наблюдения, например 10 лет. Однако для таких быстротекущих опухолей, как рак поджелудочной железы или пищевода, бывает достаточным 1- или 3-летний период наблюдения.
Соответственно характеру течения злокачественного новообразования определяется и продолжительность отдельных интервалов, на которые подразделяется период наблюдения, или время выживания. Для сравнительно медленно протекающих опухолей такие интервалы равны, как правило, 1 году, а для быстротекущих опухолей — в среднем 3 мес.

Описание наблюдений.

Когда говорится о группе наблюдений, прежде всего имеется в виду, что она состоит из числа наблюдений п, каждое из которых описывает больного. В таком описании следует различать две части: обязательную и необязательную информацию. Первая состоит из признаков, без которых задуманное изучение выживаемости больных не может быть осуществлено, ибо они входят в обязательную программу исследования. Обязательный характер информации и представляющих ее признаков определяется самим исследователем. Например, принято решение изучить выживаемость в зависимости от пола, возраста, типа роста опухоли, гистологического строения, состояния регионарных лимфатических узлов в вида лечения. В этом случае все перечисленные признаки должны войти в обязательную часть информации.
В то же время при обработке материалов всегда полезно не пренебрегать описанием и других признаков, которые могут оказаться полезными (высокоинформативными) для суждения о выживаемости исследуемой группы больных.
Таким образом, каждое из наблюдений, входящее в исследуемую группу, представлено рядом признаков, а их описание должно быть однотипным для всех без исключения наблюдений.

Описание жизненного статуса больного в процессе наблюдения.

К моменту окончания исследования больной может быть либо живым, либо умереть или же исчезнуть из-под наблюдения в тот или иной отрезок времени, входящий в период наблюдения.
В свою очередь, о больных, живых в момент завершения исследования, желательно иметь минимум информации о состоянии их здоровья: 1) жив без признаков опухоли- 2) жив с признаками опухоли: а) рецидив, метастазы- б) наличие первичной опухоли.
Больных, умерших в течение периода наблюдения, рекомендуется соответственно причине смерти подразделить на две основные группы: 1) умер от рака (рецидив, метастазы, прогрессия первичной опухоли)- 2) умер без признаков опухоли (от интеркуррентных заболеваний).
Особое внимание должны привлечь больные, входящие в рубрику исчезнувших из-под наблюдения. Эти наблюдения состоят из двух групп. К первой относятся больные, связь с которыми в силу ряда причин была утеряна до момента окончания исследования, но которые были взяты под наблюдение такое количество лет назад, которое либо равно исследуемому времени выживания (например, 5 годам), либо превышает его. Вторая группа представлена больными, включенными в группу наблюдения позже момента, от которого к окончанию исследования должно пройти необходимое для определения полного времени выживания число лет. Например, при дате окончания исследования для расчета показателей 5-летней выживаемости 31.12.79 г. такими наблюдениями будут больные, леченные позже 31.12.74 г., т. е. больные, которые не могли быть прослежены полные 5 лет. Другими словами, в эту группу входят больные, леченные в 1975—1977 г. Напомним, что, как уже указывалось выше, больных, леченных в год окончания исследования и в предыдущем году (в данном случае в 1979 и 1978 гг.), не рекомендуется включать в исследуемую группу наблюдения.
Таким образом, больных, входящих в группу исчезнувших из-под наблюдения, следует определить как больных, не прослеженных в течение всего избранного периода наблюдения, но бывших живыми в момент последнего контакта с ними (англ. — lost to follow up, lost of sight).

Подготовка данных для расчета показателей выживаемости.

Для получения показателей наблюдаемой, скорректированной и относительной выживаемости необходим минимум информации, представленной следующими признаками: пол- возраст (число полных лет на момент начала наблюдения)- дата начала наблюдения (месяц и год)- дата последнего контакта с больным (месяц и год)- состояние жизненного статуса на момент последнего контакта (жив или умер)- наличие или отсутствие признаков опухоли на момент последнего контакта с больным.
Приведем пример подготовки необходимых данных в виде образца списка больных, леченных в период с 1962 по 1977 г. Время начала исследования — 1962 г., время его окончания—31.12.79 г. (табл. 41).
Порядок расположения наблюдений в списке соответствует календарным годам, а внутри последних — датам начала лечения.
Особое внимание следует обратить на заполнение последней колонки. Необходимо подчеркнуть, что в ней обозначен год наблюдения, когда о больном в последний раз получена информация, а не число лет, в течение которых больной находился под наблюдением. Так, например, больной 1 умер через 7 мес. после начала лечения, т. е. первый год был для него последним годом наблюдения. Пациент 20 прожил 6 лет 11 мес- следовательно, последний раз сведения о нем были получены на 7-м году наблюдения. О больной 19 известно, что она была жива 4 года 10 мес. от момента начала лечения, после чего связь с ней прервалась. Другими словами, эта пациентка исчезла из-под наблюдения на 5-м году. О больной 48, леченной в августе 1977 г., имеется информация, что она была жива через 1 год 9 мес. после начала лечения, т. е. на 2-м году наблюдения. Однако в связи с прекращением исследования дальнейшая судьба ее неизвестна.
Следовательно, эти две больные (19 и 48) войдут в рубрику исчезнувших из-под наблюдения.

ТАБЛИЦА 41. Образец списка наблюдений

* Отмечены случаи смерти от интеркуррентных заболеваний.
Примечание. Колонка 2: м — мужчина, ж — женщина- колонка 6: ж — жив, у — умер.

Разумеется, помимо очень сокращенного варианта данных, указанных в приведенном образце списка, о каждом больном рекомендуется собрать и другие сведения, касающиеся факторов, характеризующих организм, опухоль и лечение, т. е. всех тех признаков, которые могут оказывать заметное влияние на показатели выживаемости.

Виды выживаемости и методы расчета ее показателей.

В настоящее время основным и наиболее корректным методом расчета показателей выживаемости является динамический (актуариальный)* метод, с помощью которого могут быть получены три вида выживаемости: 1) наблюдаемая (англ. Observed survival Rate)- 2) скорректированная (англ. Adjusted survival Rate)- 3) относительная (англ. Relative survival Rate).

* Синонимы — метод таблиц продолжительности жизни, метод таблиц дожития (англ. Life table method).
Сборник инструкций по вопросам opганизации онкологической помощи, профилактики, диагностики и лечения злокачественных опухолей и предопухолевых заболеваний (М., 1956)- Сборник официальных указаний по организации онкологической помощи (Л., 1985).

Динамический метод формировался как основной инструмент определения показателей выживаемости по мере накопления данных об отдаленных результатах лечения больных хроническими заболеваниями и совершенствования математического аппарата обработки накопленной информации [Березкин Д. П. и др., 1980- Березкин Д. П., 1982, 1985- Напалков Н. П., Березкин Д. П., 1982- Berkson J., Gage R., 1950- Gutler S., Ederer F., 1958- Ederer F. et al., 1961].
Главным достоинством динамического метода является возможность использования всей информации, которая имеется в распоряжении исследователя. Прежде всего речь идет о возможности включения в группу, для которой, например, определяется показатель 5-летней выживаемости, и тех больных, которые были взяты под наблюдение менее 5 лет назад. Рассматриваемый метод позволяет также рассчитать показатели погодовой (внутригодовой) выживаемости, что особенно важно для получения представления о динамике выживаемости соответственно как отдельным интервалам, так и всему периоду наблюдения.
ТАБЛИЦА 42. Матрица расчета показателей наблюдаемой выживаемости

Прямой метод основан на простом соотношении числа больных, переживших контрольный срок, и числа больных, взятых под наблюдение в начале исследования. Возможности этого метода ограничены получением показателей выживаемости лишь при условии, что все больные были взяты под наблюдение не позже момента, от которого к окончанию исследования должно пройти необходимое для определения полного времени выживания число лет (см. раздел «Прямой метод определения показателей выживаемости»).

Динамический (актуариальный) метод расчета показателей выживаемости.

Для расчета показателей наблюдаемой выживаемости составляется матрица (табл. 42), для которой необходимы следующие исходные данные (обведены пунктирной линией): 1) число больных на начало периода наблюдения — Nx- 2) число больных, умерших в течение каждого интервала наблюдения,— М(- 3) число больных, исчезнувших из-под наблюдения, т. е. число больных, бывших живыми в момент последнего контакта с ними в течение каждого интервала наблюдения, — L f. Эти исходные данные заносятся в первую строку колонки 2, а также во все строки (за исключением последней) колонок 3 и 4.
Расчет числа больных, остающихся в живых к началу каждого последующего интервала наблюдения, N (колонка 2), производится следующим образом:
(1)
Другими словами, эти числа получают путем последовательного вычитания суммы умерших и исчезнувших из-под наблюдения больных в течение предыдущего интервала наблюдения (М+ + Ц) из числа больных, живых на начало этого интервала (N).
Определение расчетного числа больных, подвергавшихся риску умереть в течение каждого наблюдения, N, (колонка 5), вычисляют по формуле:
(2)
Приведенная формула (2) основана на допущении, что больные, исчезнувшие из-под наблюдения в течение каждого интервала наблюдения, исчезали равномерно, т. е., например, любой месяц года содержит одинаковое их число. Следовательно, общее число больных, исчезнувших из-под наблюдения в течение интервала наблюдения, монотонно возрастает от начала к его концу. При таком допущении расчетное число больных Nj можно определить как полусумму числа больных на начало интервала Nj и числа прослеженных больных на конец этого интервала, т. е. как число больных, прослеженных на середину интервала наблюдения :

Показатель смертности для каждого интервала наблюдения (колонка 6) рассчитывается по формуле:
(3)
Матрица расчета скорректированной выживаемости приведена в табл. 43 и отличается от матрицы расчета наблюдаемой выживаемости тем, что колонка, содержащая число умерших в течение каждого интервала наблюдения Mj, разделена на две: 3а и 3б. Первая из них (За) содержит число умерших в течение интервала наблюдения, у которых были обнаружены признаки опухоли (Mj1), а вторая (3б) — число больных, у которых в момент смерти не было обнаружено признаков опухолевого заболевания (М-).
При расчете показателей скорректированной выживаемости больные, представленные в колонке 3б (М), приравниваются к больным из колонки 4 (L-), т. е. к исчезнувшим из-под наблюдения. При этом исходят из предположения, что больные, умершие в течение интервала наблюдения от другой причины, избежали риска умереть от злокачественной опухоли.
Исходные данные (обведены пунктирной линией) заносят в первую строку колонки 2 и во все строки (за исключением последней) колонок 3а, 3б и 4.
Число больных на начало каждого интервала наблюдения вычисляется по формуле:
(7)
Расчетное число определяется по формуле:
ТАБЛИЦА 43. Матрица расчета показателей скорректированной выживаемости

(8)
Показатель смертности рассчитывается следующим образом:
(9)
Остальные показатели получаются таким же образом, как и при расчете наблюдаемой выживаемости.
Правильность заполнения исходных статистических данных (колонки 2, 3а, 3б и 4) в данном случае проверяется с помощью формулы:
(10)
Изучение смертности только от прогрессирования опухолевого процесса позволяет уточнить показатель выживаемости, который может оказаться более высоким, чем показатель наблюдаемой выживаемости.
Показатель скорректированной выживаемости следует оценить как наиболее точный критерий, позволяющий определить действительную величину, смертности от основного заболевания. Именно поэтому он особенно полезен при оценке выживаемости групп больных, отличающихся по таким существенным факторам, как пол, возраст и др.
Конкретные примеры расчета показателей наблюдаемой и скорректированной выживаемости приведены в наших работах [Березкин Д. П., 1982].

Расчет показателя относительной выживаемости.

Далеко не всегда в распоряжении исследователя имеются достоверные сведения о причине смерти онкологических больных, чтобы рассчитать показатель скорректированной выживаемости. Поэтому для определения действительного риска умереть от прогрессирования опухолевого процесса используют показатель относительной выживаемости, определяемый по формуле:
(И)
где Рг — показатель относительной выживаемости за i лет- Pj — показатель наблюдаемой выживаемости за i лет- Рх. — показатель ожидаемой выживаемости соответствующей группы так называемого здорового населения за i лет- i — число лет, за которое определяются показатели выживаемости.

ТАБЛИЦА 44. Таблица 5-летнего дожития здоровых (с 1966 г.)