Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами - общая онкология
К настоящему времени обнаружено множество продуктов взаимодействия электрофильных метаболитов канцерогенных веществ с нуклеиновыми кислотами (аддуктов).
8. Схема метаболизма ДМГ.
Среди ПАУ в наибольшей мере охарактеризованы аддукты БП, которые образуют с основаниями нуклеиновых кислот его активный метаболит — анти-7,8-диол-9,10-эпоксид. При этом больше всего образовывалось его аддуктов с атомом гуанина и в значительно меньшей степени — с атомом аденина.
Образуют аддукты с ДНК и диолэпоксиды иных канцерогенных ПАУ [Singer В., Grunberger D., 1983].
Если метаболиты ПАУ образуют аддукты главным образом с атомом гуанина, то для метаболитов ароматических аминов характерно связывание и с другими атомами оснований нуклеиновых кислот, в том числе с С8-атомом гуанина [Singer В., Grunberger D., 1983].
Взаимодействие алкилирующих канцерогенов с нуклеиновыми кислотами изучено значительно более подробно. Реакция эта у нитрозаминов и у некоторых других канцерогенов, включая азо-, гидразо-, гидроксисоединения и алкилтриазены, осуществляется посредством одномолекулярного нуклеофильного замещения, или SN1-реакции, при которой алкилирование производит алкилирующий метаболит, образующийся из соответствующего соединения. Эта реакция характеризуется высоким сродством алкилирующего метаболита к атомам кислорода.
ТАБЛИЦА 1. Степень алкилирования ДНК метилнитрозомочевиной (МНМ), метилметаисульфонатом (ММС), этилнитрозомочевиной (ЭНМ) и этилметансульфонатом (ЭМС)
Примечание. НО — не обнаружены.
Такие алкилирующие агенты, как алкилалкансульфонаты и алкилсульфаты, реагируют посредством бимолекулярного нуклеофильного замещения, или SN2-peaкции, при которой происходит прямой перенос алкильной группы. Эта реакция характеризуется гораздо меньшим сродством к атомам кислорода (табл. 1).
Значительные колебания в уровне алкилирования нуклеиновых кислот могут наблюдаться в разных органах животного, что определяется главным образом неодинаковой способностью отдельных тканей метаболизировать НС. Алкилирующие метаболиты канцерогенов прямого действия реагируют с клеточными компонентами в различных тканях в более или менее одинаковой степени. С другой стороны, метилирующие агенты алкилируют их в значительно большей степени, чем этилирующие, а нитрозосоединения с большей алкильной цепью реагируют с нуклеиновыми кислотами еще слабее [Margison G., O&rsquo-Connor P., 1979].
У 3- и 7-алкилпурин-нуклеотидов очень нестабильна N-гликозидная связь. Поэтому образование таких метилированных пуринов увеличивает вероятность депуринирования ДНК в 105 раз. В результате депуринирования из ДНК теряются соответствующие алкилированные пурины, которые затем могут быть найдены в различных жидкостях организма. Изменения в первичной структуре ДНК, наступающие в результате потери соответствующего основания, делают ее чувствительной к щелочному гидролизу в этих участках, и цепь обычно разрывается между дезоксирибозой и фосфатным остатком. Однако образование О6-алкил- гуанина не дестабилизирует N-гликозидную связь ДНК, и в отсутствие процесса репарации этот продукт весьма стабилен [Singer В., Grunberger D., 1983].
Устойчивость этилированных пуринов изучена еще недостаточно, однако имеющиеся сведения указывают на то, что она выше, чем у соответствующих метилированных продуктов. Еще менее известно о стабильности в ДНК алкилированных пиримидинов, но известные данные свидетельствуют о том, что при физиологических условиях они относительно устойчивы.
В отличие oт ДНК, образование алкилированных оснований в РНК не влияет на стабильность N-гликозидной связи, поэтому соответствующие продукты в ее молекуле весьма устойчивы [Singer В.. Grunberger D., 1983].
