Экспериментальные и статистические исследования предрака - общая онкология

Экспериментальные исследования и многочисленные наблюдения клинической онкологии указывают на возможность существования различного рода повреждений органов и тканей (хроническое воспаление и раздражение), которые могут способствовать развитию рака, но непосредственно, генетически с ним не связаны. Неспецифический характер предраковых изменений подчеркивается И. М. Нейманом (1963, 1974), J. Berenblum (1974). И. В. Давыдовский (1969) писал, что «в принципе к предракам факультативного значения следует отнести все длительно существующие дефекты кожи, слизистых оболочек, внутренних органов, по какому бы поводу они ни возникали...». В. Г. Гаршин указывал, что предпочтительнее употреблять слово не «предрак», а «канцерабельность», т. е. состояние готовности клеток и тканей к возникновению рака. Многочисленные экспериментальные работы показывают, что такое состояние готовности клеток к малигнизации появляется при интенсификации их пролиферации [Пожарисский К. М., 1975- Warwick G., 1971]. Наконец, в связи с рассматриваемыми представлениями о предраке следует вспомнить мнение Н.    Н. Петрова (1947): «Не совсем ясно, являются ли предраковые состояния картиной постепенного перехода от нормальных тканей к злокачественным, или же эти состояния следует рассматривать только как совершенно неспецифические подготовительные изменения клеток и среды, благоприятствующие тому скачкообразному превращению, которое и приводит к возникновению злокачественного роста. Последний взгляд несравненно более гармонирует как с экспериментами над воспалительными разрастаниями эпителия (В. Г. Гаршин), так и со всеми вообще экспериментами над индукцией рака и со всеми клиническими наблюдениями, показывающими, что злокачественные опухоли обычно возникают внезапно после надлежащей подготовки благоприятными для их возникновения условиями внешней и внутренней среды».

Roussy (1925) также рассматривал предраковые состояния в качестве только предрасполагающих к развитию рака факторов, полагая, что к ним относятся механические, химические (деготь, парафин, мышьяк), физические (проникающая радиация) раздражения, гиперпластические, дистрофические и рубцовые поражения и эмбриональные остатки. Видно, что в понимании G. Roussy предраковые состояния тесно смыкаются с этиологическими факторами опухолевого роста. Вместе с тем этот исследователь предостерегал от приписывания предраковым состояниям слишком большого значения в генезе злокачественных опухолей, подчеркивая, что, с одной стороны, эти состояния не приводят неизбежно к раку, а с другой стороны, последний может возникать и в здоровой ткани.

Столь противоречивые взгляды на природу предрака можно объяснить, по-видимому, отсутствием четких методологических основ его изучения. Обычно о предраковом характере тех или иных изменений судят по таким косвенным данным, как одинаковая локализация рака и предполагаемых предраковых поражений, их возрастная последовательность, высокая частота обнаружения таких поражений у больных раком и т. д. Конечно, такие сведения не могут быть окончательным доказательством последовательности морфологических изменений и предполагаемого развития рака из определенных образований.
В гистологии и цитологии еще в начале XX в. был сформулирован принцип: «одно около другого не значит одно из другого (nebeneinander ist nicht auseinander)». Такого же правила придерживаются исследователи, занимающиеся изучением различных разделов патологии, например метапластических превращений эпителия. Странно, что оно не учитывается только в онкологии. До сих пор есть авторы, которые утверждают, что все этапы становления рака можно видеть в так называемом поле Виллиса [Головин И., 1971]. Оценивая методический подход, судить о предраке по изменениям, соседствующим с раком, Н. Hamperl подчеркивает, что рак может видоизменять морфологически соседние участки тканей и органов. Об этом же говорили старые немецкие авторы. В связи с этим А. И. Абрикосов (1929) замечал: «Вряд ли правильно обсуждать вопрос о прекарциноматозном состоянии на основании объекта, в котором уже имеется раковое разрастание».

Другой принцип, на котором часто основываются при попытке выявить предраковые изменения,—post hoc, ergo propter hoc (после того — значит вследствие того), давно признан логической ошибкой и не используется в серьезных научных исследованиях.
Большое значение придается микроскопическому обнаружению «переходных картин» от доброкачественных структур к злокачественным новообразованиям как способу изучения морфогенеза опухолей и выявления предрака. Однако такой подход не имеет достаточных оснований и вносит много субъективного в трактовку возможных путей развития злокачественных опухолей [Глазунов М. Ф., 1947]. Пограничность опухолевых состояний (боderline — англо-американских авторов) скорее отражает колебания патологоанатомов в отношении отнесения их к доброкачественным или злокачественным новообразованиям, чем действительную их промежуточную сущность. По этой причине, по-видимому, A. Stahr (1930) предлагал термин «предрак» заменить другим — «подозрительный на рак». М. Ф. Глазунов термины «пограничные» в смысле злокачественности изменения и «подозрительные» на рак поражения употреблял как синонимы.
Нечеткость теоретических представлений о предраке и недостаточная обоснованность выделения отдельных его видов выражены в докладе Комитета экспертов ВОЗ (№ 276, 1965 г.) по профилактике рака. В этом документе написано: «К сожалению, при гистологических исследованиях не было найдено таких патогномоничных черт, которые могли бы служить общим признаком всех заболеваний, считающихся предраковыми (или хотя бы заболеваний отдельных органов или тканей), и отличить их от целого ряда неспецифических поражений. Точно так же все утверждения о связи между такими заболеваниями и последующим развитием рака не были основаны на серьезных статистических исследованиях» (разрядка наша. — К. п.).
С тех пор прошло более 20 лет, но положение не изменилось. В 1983 г. один из выпусков журнала «Cancer Surveys» (vol. 2, N. 3) был посвящен предраку различных органов (шейки матки, молочных желез, полости рта, легких, желудка, толстой кишки и мочевого пузыря). J. Decosse в отдельной статье подытоживает эти материалы. Обращает на себя внимание крайняя нечеткость формулировок. Так, он пишет: «Отличающаяся от нормального состояния инициированная клеточная популяция достаточной критической массы, чтобы быть распознанной доступными методами, рассматривается как наиболее ранняя стадия предрака». Такая трактовка предрака позволяет под ним рассматривать многообразные и совершенно различные по своей сущности изменения. В другом месте указывается: «Предрак в его ранних стадиях может быть легко определен (defined), хотя его можно не обнаружить (detect)». При этом он, по-видимому, под предраком понимает латентный период развития опухолей в условиях эксперимента и при наследственном раке. Продолжая эту мысль, он заключает: «Ткани индивидуумов с риском развития злокачественной опухоли из-за наследственной предрасположенности могут считаться как пренеопластические, если даже нет отчетливых ненормальностей при использовании обычных методов». При такой интерпретации понятия «предрак» оно теряет морфологический смысл.
С другой стороны, этот автор отмечает, что «нет четких различий между раком и предраком». Для выяснения таких различий он советует ориентироваться не на морфологические критерии, а на «поведение опухолевых клеток» и на утонченное (sophisticated) определение раннего риска.
Многие исследователи и ранее подчеркивали неопределенность понятия «предрак» [Вайль С. С., 1970].
Если считать, что развитие рака представляет многостадийный процесс, то выявление предопухолевых и предраковых изменений должно базироваться на тщательных и систематических морфогенетических исследованиях. Другими словами, о предраке можно с достаточным основанием говорить лишь в тех случаях, когда прослежена вся цепь последовательных изменений от нормальных тканевых структур до развитой злокачественной опухоли.
Естественно, что изучение морфогенеза опухолей на биопсийном, операционном и секционном материале у человека очень затруднено, если вообще возможно в полном его объеме. Дело в том, что патологоанатом обычно имеет дело со статичным морфологическим объектом, и установить по нему направление даже реально существующего процесса, как правило, невозможно. Совершенно правильно утверждение, что гистогенез уже развившейся опухоли нельзя прочесть в гистологическом препараге [Глазунов М. Ф., 1947- Головин Д. И., 1971- Fischer-Wasels В., 1927]. Эго гем более относится к морфогенезу опухолей как понятию более широкому и включающему в себя и сам гистогенез.
Большие успехи в изучении предрака достигнуты в эксперименте. Здесь в первую очередь необходимо отметить многочисленные исследования школы Л. М. Шабада (1967). Анализ различных экспериментальных опухолей привел его к обобщающему заключению о том, что новообразования развиваются по 4-стадийной схеме: диффузная неравномерная гиперплазия, очаговые разрастания атипичных клеток (очаговые пролифераты), доброкачественные, злокачественные опухоли. Эта схема была распространена на опухоли различной локализации и различной тканевой природы (кожи, легких, преджелудка лабораторных грызунов, поджелудочной железы, печени, почек, молочных желез, матки и т. д.). Изменения, возникающие на первых двух стадиях, расценивались им как предопухолевые, а появляющиеся на третьем этапе — как собственно предраковые. Однако следует отметить, что эти представления сложились главным образом на основании экспериментов, проведенных с использованием канцерогенных веществ местного действия, и изучение морфогенеза в них затруднялось относительной редкостью развития злокачественных опухолей, а также местными повреждениями тканей в результате острого токсического действия канцерогенов и операционной травмой при их введении во внутренние органы.
Необходимо обратить внимание на то обстоятельство, что экспериментальные модели опухолей, использующиеся для морфогенетических исследований, должны удовлетворять определенным требованиям. Главными из них являются: избирательная индукция опухолей определенного органа, высокая частота их возникновения, синхронность появления и четкая локализация новообразований [Пожарисский К. М., 1975]- при этом, конечно, должны учитываться и другие условия, необходимые для проведения такого рода исследований [Аничков Н. Н., 1958]. В настоящее время в экспериментальной онкологии достигнуты большие успехи в создании таких опухолевых моделей. Проведенные на их основе морфогенетические исследования поставили под сомнение правильность и универсальность схемы Л. М. Шабада. Так, убедительно показана возможность возникновения рака пищевода [Пожарисский К. М., 1973], желудка [Иващенко Ю. Д., 1979- Nagayo Т. et al., 1972] кишечника [Пожарисский К. М., 1974, 1975- Ward J., 1974- Maskens А., 1976- Matsuyama М. et al., 1976- Shamsuddin A., Trump B., 1981], молочной железы [Middleton P., 1965- Yoshida H. et al., 1982], эпителиальных и мезенхимальных злокачественных опухолей почек [Hard G., Butler W., 1970, 1971] без предшествующих морфологических изменений. В работах последнего времени с использованием канцерогенов резорбтивного действия редко описывается многостадийность развития опухолей. По представлениям большинства авторов, злокачественные опухоли развиваются из пролифератов или вообще de novo. Следует подчеркнуть, однако, что в работах почти не рассматривается сущность этих пролифератов. Весьма возможно, что они уже состоят из малигнизированных клеток, но еще без обычных морфологических признаков злокачественности. Во всяком случае, так называемые гиперпластические узелки печени в условиях культивирования in vitro проявляют инвазивные свойства [Wanson J.-C. et al., 1981].
Имеются экспериментальные доказательства того, что опухолевые маркеры возникают при первых канцерогенных воздействиях, задолго до появления микроскопических и цитологических изменений [Pumo D. et al., 1980- Okita К. et al., 1974].

J. Berenblum (1974) подробно проанализировал разного рода изменения (морфологические, биохимические и т. д.), которые обнаруживаются в латентном периоде канцерогенеза и которые принято рассматривать как предраковые. Он приходит к выводу, что все эти изменения являются неспецифическими, так как возможные специфические неопластические изменения отдельных дремлющих клеток маскируются среди преобладающей массы гиперпластической ткани. «Таким образом, в общем позитивная корреляция в течение латентного периода канцерогенеза в действительности имеет негативное значение», — заключает автор и признает, что это утверждение может казаться совершенно обескураживающим.
Теоретически возможность возникновения злокачественных новообразований de novo, по-видимому, не вызывает сомнения. Многие современные канцерогенные вещества (НС, гидразосоединения) индуцируют раки различных органов: кожи [Iversen О., 1982]- желудка [Hirono J., Shibuya С., 1972- Sumi Y., Miyakawa, 1978]- кишечника [Пожарисский К. М., 1975- Berman J. et al., 1979- Schiller С. et al.,] - почек [Hard G., 1979- Swann P. et al., 1980]- печени [Becker F., 1979]- легких, головного мозга [Hirono J. et al., 1968]- предстательной железы [Bosland M. et al., 1983]- молочной железы [Stoica G. et al., 1983]) при их однократном введении, а длительность существования этих соединений в организме исчисляется только несколькими часами. Следовательно, опухолевая трансформация клеток может происходить практически и момент введения канцерогена, а в дальнейшем происходит их пролиферация, приводящая к возникновению морфологически выявляемой опухоли. Высказанные соображения соответствуют представлениям J. Berenblum (1956) о 2-стадийном канцерогенезе, согласно которым инициация осуществляется в течение короткого времени (часы или считанные дни), когда появляются трансформированные клетки, после чего наступает длительный период промоции, т. е. период размножения подвергнувшихся трансформации клеток. (Следует отметить, что в зарубежной литературе под термином «многостадийный канцерогенез» подразумевается 2-стадийный канцерогенез в только что упомянутом представлении). По J. Berenblum (1974), предрак — это изменения, содержащие дремлющие неопластические клетки.

Имеются и другие весомые свидетельства против многоэтапного изменения свойств клеток при возникновении рака.
Так, например, стадийность не наблюдается при вирусном бластомогенезе [Дядькова А. М., 1976].
Многостадийное развитие рака через ряд предраковых изменений предполагает постепенное упрощение, дедифференцировку клеток. В то же время современные исследования не позволяют считать, что «дедифференцировка» на самом деле имеет место при канцерогенезе [Саркисов Д. С., 1972]. Наоборот, получены многочисленные доказательства того, что опухоли возникают из стволовых клеток или из клеток- предшественников с возможностью последующей дифференцировки, но не дедифференцировки. Трудно представить, чтобы стволовые клетки сначала могли давать потомков, способных к дифференцировке, а затем эта возможность у них постепенно утрачивалась.
В настоящее время в литературе накоплено много сведений о том, что в основе малигнизации (главным образом в фазе инициации) клеток лежит мутационный процесс [Knudson А., 1977- Bianchi A. et al., 1983- Fox J., 1983- Rohrborn G., 1982-]. Общеизвестно, что мутации являются скачкообразным изменением наследственных свойств клеток, возникают они редко И носят случайный характер. Поэтому трудно представить, что может быть несколько последовательных однонаправленных мутаций, обусловливающих многоэтапные изменения наследственности клеток, ведущие к развитию рака.
В последнее время плодотворно разрабатывается теория онкогенов. Согласно этой теории, за малигнизацию ответственны клеточные гены (протоонкогены), в нормальных условиях регулирующие пролиферацию клеток. Избыточная или несвоевременная экспрессия этих генов и превращение их в онкогены (по-видимому, при действии канцерогенов) могут вести к злокачественной трансформации клеток [Chan G., 1981- Hamlyn P., Sikora К., 1983- Stein H., Schumacher К., 1983]. Следовательно, дерепрессия определенных генов приводит к приобретению клетками злокачественных свойств. Такой механизм канцерогенеза не соответствует представлениям, по которым клетки малигнизируются постепенно в результате многостадийных изменений их фено- и генотипа. Злокачественность возникает как индуцированное свойство индивидуальной клетки, поэтому акт отдельного появления рака, как правило,— Непредсказуемое событие [Дубинин Й. П., 1984].
- Исследования кинетики роста раковых опухолей показывают, что они обычно растут очень медленно и долго (иногда десятилетиями) т. е. зачаток их образовывается задолго до клинического выявления [Эмануэль Н. М., Евсеенко Л. С., 1970]. В таком случае так называемый предрак должен быть отделен от инвазивного рака очень большим временным интервалом и может быть отнесен к юношескому или даже детскому возрасту, когда в тканях и органах обычно не наблюдается патологических изменений.
Наконец, практическая попытка прервать предполагаемую последовательность «предрак — рак» с целью профилактики рака не привела к ожидаемым результатам. По этому поводу Н. Н. Блохин (1973) пишет: «...многолетняя работа по выявлению и лечению так называемых предопухолевых заболеваний не дала пока такого ощутимого результата, который сказался бы в снижении заболеваемости злокачественными опухолями». При этом следует учитывать всеобщую онкологическую настороженность и настойчивое стремление к диагностике и устранению предполагаемых предраковых поражений, однако общее количество заболеваний злокачественными новообразованиями, несмотря на проводимые энергичные мероприятия, не уменьшается, а в ряде случаев и нарастает [Напалков Н. П. и др., 1982].

*Например, длительность существования рака легкого в зависимости от его гистологического типа была следующей: плоскоклеточный рак — 3,25 — 29,3 года (М-10,8 года)- недифференцированный рак — 3,1—46,6 года (М-15,9 года)- аденокарцинома — 2,4 — 40 лет (М-18,5 года) [Garland L., 1966]. По S. Wellin и соавт. (1963), для быстро пролиферирующего рака толстой кишки требуется 6 — 8 лет, чтобы вырасти от 1 клетки до диаметра 6 см (появление клинических симптомов), а для медленно пролиферирующих это время составляет около 50 лет.

Таким образом, широко распространенное мнение о постепенном многостадийном развитии злокачественных опухолей до сих пор не получило строго научного доказательства. Скорее наоборот, совокупность полученных к настоящему времени фактов свидетельствует о том, что злокачественные опухоли являются злокачественными ab initio, т. e. возникают они de novo без предшествующих морфологических изменений.
Следовательно, нет оснований рассматривать предрак как изменения, генетически связанные с раком и закономерно ему предшествующие, т. е. являющиеся единой цепью последовательных событий, заканчивающихся развитием карциномы.
Конечно, под предраком можно было бы понимать совершенно неспецифические изменения, которые способствуют возникновению рака, но непосредственно, генетически с ним не связаны. К такому пониманию понятия «предрак» склонялись Н. Н. Петров и другие исследователи [Давыдовский И. В., 1969- Нейман И. М., 1974]. Однако и это вряд ли целесообразно. Во-первых, на фоне таких неспецифических поражений (гастрит, язвенная болезнь желудка, язвенный колит, калькулезный холецистит, хронический бронхит и т. д.) рак возникает относительно редко и у преобладающего большинства страдающих ими лиц он не развивается. Так, например, если в общей популяции рак толстой кишки развивается с частотой в 0,03%, то при наличии язвенного колита поражаемость им возрастает до 2 — 4% [Butt J., Morson В., 1981]. Однака у 96 — 98% больных язвенным колитом рак толстой кишки не возникает. Приблизительно такая же ситуация наблюдается и при других перечисленных состояниях. Отнесение таких лиц к имеющим предрак, по-видимому, не оправданно и с деонтологической точки зрения. Во-вторых, в многочисленных исследованиях показано, что вероятность развития рака того или иного органа не связана только с локальными изменениями в нем, а в не меньшей степени обусловлена другими, более общими, факторами. К ним относятся социально-экономические условия и связанный с этим характер питания, состав микрофлоры кишечника, гормональный и иммунологический статус и характер наследственности, особенности метаболизма и т. д. Поэтому, по-видимому, более правильно говорить о факторах риска как о комплексе условий, способствующих заболеваемости раком определенного органа, включая сюда и его местные неспецифические поражения. Это тем более кажется нам оправданным, что при выявлении так называемых предраковых изменений в каждом конкретном случае нельзя предугадать их дальнейшей судьбы.