Модифицирующие факторы канцерогенеза - общая онкология
Современное понятие о модифицирующих факторах канцерогенеза сложилось сравнительно недавно. Оно обобщило возникшие значительно раньше понятия о коканцерогенных и антиканцерогенных факторах, а также известные давно факты влияния на возникновение и развитие опухолей характера диеты, зависимости частоты опухолей от наличия или отсутствия избыточной массы тела и т. д.
Понятие модифицирующих факторов включает в себя любые воздействия, состояния, свойства и особенности, способные оказывать качественное или количественное влияние на реализацию бластомогенного эффекта специфических канцерогенных агентов. Оно шире, чем простое объединение явлений антиканцерогенеза и коканцерогенеза в том виде, в каком они понимались ранее. Так, коканцерогенными считаются такие соединения, которые сами по себе не обладают канцерогенными свойствами, но способны усиливать бластомогенное действие канцерогенных веществ. Между тем к модифицирующим факторам, усиливающим бластомогенный эффект данного канцерогена, относятся и влияния других канцерогенных агентов, если они тем или другим путем усиливают его действие [Боговский П. А., 1977- Джиоев Ф. К., Плисс Г. Б., 1984- Berenblum J., 1956- IARC, 1983]. Равным образом можно считать модифицирующим антиканцерогенным действием влияние слабого канцерогена, если оно снижает эффект действия сильного канцерогена вследствие, например, конкуренции за мишени действия или каким-либо другим путем.
Приведенное выше определение понятия модифицирующих факторов включает в себя влияние на процесс канцерогенеза не только внешних по отношению к организму агентов, но также и факторов, обусловленных состоянием и особенностями самого организма, генетическим фоном и т. п. В данной главе мы рассматриваем, однако, лишь модифицирующие факторы канцерогенеза, поступающие в организм или воздействующие на него из окружающей среды. Модифицирующее же действие на канцерогенез, обусловленное самим организмом, будет рассмотрено в других главах.
Модифицирующее действие на возникновение опухолей, вызываемых химическими канцерогенами, могут оказывать факторы, влияющие на процессы метаболизма канцерогенных соединений (проникновение канцерогенов в организм или их эндогенное образование, распределение канцерогенов в организме, метаболическую активацию, инактивацию и выведение канцерогенов из организма)- взаимодействие канцерогенов с наследственными и регуляторными структурами клетки (нуклеиновыми кислотами и белками)- нарушение и восстановление строения и функции этих структур (например, на повреждение и репарацию ДНК)- процессы пролиферации и дифференцировки клеток в тканях-мишенях- нейрогуморальный и иммунобиологический статус организма.
Много работ, особенно прошлых лет, посвящено исследованию факторов, влияющих на всасывание канцерогенных веществ через пограничные ткани, их накопление в различных органах и тканях. Так, ранее было показано, что канцерогенная активность ПАУ заметно возрастает при растворении их в трикаприлене, вазелине или в н-додекане. Стимулирующее влияние на канцерогенез в коже, индуцированный у мышей при помощи бластомогенных ПАУ, оказывали поверхностно-активные вещества, в частности твины, обладающие высокими гидрофильными свойствами и повышающие проницаемость клеточных мембран.
Интерес к роли растворителей в проникновении канцерогенов в организм приобретает большое практическое значение при изучении проблемы профессионального рака, так как растворителями канцерогенов могут быть смазочные масла, лаки и другие технические жидкости, широко используемые в производстве.
Бластомогенная активность ПАУ существенно возрастала под влиянием факторов, увеличивающих их кумуляцию в органах и тканях. Роль депонирования канцерогенных веществ как модифицирующего канцерогенез фактора особенно наглядно видна в опытах по индукции опухолей легких канцерогенным ПАУ. Попытки ряда исследователей вызвать рак легких у лабораторных животных с помощью канцерогенных ПАУ длительное время оставались безуспешными. Лишь совместное введение в легкие крыс ДМБА и туши привело к появлению опухолей этой локализации. Тушь в данном случае играла роль типичного модифицирующего канцерогенез фактора. Конкретный механизм ее действия, по-видимому, состоял в следующем. Частички туши адсорбировали канцероген. В то же время они, вероятно, труднее удалялись из легких в процессе их самоочищения, чем чистый ДМБА. В результате этою канцероген более длительное время задерживался в легких, что создавало более благоприятные условия для возникновения опухолей. Существует мнение, что модифицирующими факторами процесса возникновения опухолей легких могут служить вдыхаемые с воздухом SCb, формалин, фенол, детергенты. Эффект депонирования канцерогена может проявляться и при индукции опухолей других локализаций.
Известно, что канцерогенные соединения не только могут поступать в организм из окружающей среды, но иногда они возникают и в самом организме. Наиболее типичными в этом отношении являются НС, которые довольно легко синтезируются из предшественников в организме, по-видимому, в желудочно-кишечном тракте. Как на саму возможность такою эндогенного синтеза НС, так и на выход канцерогенов при этой реакции могут оказывать влияние многие факторы: pH желудочного сока, присутствие в содержимом желудка ингибиторов или катализаторов процесса. Предшественники НС поступают в организм чаще всего с пищей. В пище могут присутствовать и ингибиторы и катализаторы. Имеется также и определенная вероятность присутствия в кишечнике нитрозирующих бактерий, которые также могут влиять на эндогенный синтез НС. Роль бактерий может также заключаться в том, что они увеличивают содержание в организме одного из предшественников НС, например нитритов, путем восстановления нитратов. Это приведет к увеличению синтеза и самих НС [IARC, 1976]. Таким образом, в этом случае модифицирующее действие на канцерогенез реализуется на этапе образования в организме канцерогенных соединений. Эндогенно могут возникать и другие химические вещества, которые при определенных условиях оказывают канцерогенное действие. К ним можно отнести некоторые метаболиты триптофана и тирозина, а также стероидные гормоны [Шабад Л. М., 1969]. Экзогенные факторы, влияющие на количество этих соединений, образующихся в организме, также можно отнести к модифицирующим факторам канцерогенеза такого типа действия.
По-видимому, наиболее значительную роль в реализации бластомогенного эффекта химических канцерогенов играют модифицирующие факторы, влияющие на процессы метаболических превращений канцерогенных соединений в организме. Дело в том, что практически все химические канцерогены представляют собой посторонние для организма соединения и подвергаются в нем процессу неспецифической метаболической детоксикации. Подавляющее большинство метаболических превращений чужеродных соединений в организме осуществляется системой микросомальных ферментов печени и некоторых других органов. Эти системы легко поддаются влиянию различных внешних факторов, в первую очередь химических соединений, оказывающих на них как ингибирующее, так и стимулирующее действие. В принципе следовало ожидать, что такие влияния, вмешиваясь в процессы метаболических превращений канцерогенных веществ, должны оказывать воздействие и на их бластомогенный эффект, и поэтому соответствующие агенты относятся к модифицирующим факторам канцерогенеза. Это подтверждается экспериментально.
Известно, что активность микросомальных оксидаз снижают следующие агенты: печеночные яды (тетрахлорид углерода и этионин), ряд чужеродных соединений и лекарств (окись углерода, SKF-525A, аминоацетонитрил, 7,8-бензнафтофлавон, кумарин, дисульфирам, циклогексил амид и др.). В ряде работ изучалось влияние ингибиторов микросомальных оксидаз на бластомогенный эффект канцерогенных соединений. Введение тетрахлорида углерода в дозах, угнетающих метаболическую функцию печени, предотвращало возникновение опухолей мочевого пузыря у собак под действием 2-нафтиламина [Мартыненко А. Г. и др., 1973] и снижало частоту возникновения аденом легких, индуцируемых у мышей уретаном [Джиоев Ф. К., 1983]. Однако в ряде исследований тетрахлорид углерода стимулировал возникновение гепатом у животных под влиянием 2-ААФ, НДЭА, НДМА и азокрасителей. В то же время другие ингибиторы микросомального окисления тормозили гепатоканцерогенез. Например, аминоацетонитрил, дибенамин, а-нафтилизоцианат и хлорамфеникол ослабляли канцерогенное действие на печень соответственно НДМА, НДЭА, этионина, 2-ААФ и ДАБ [Балански Р. М., 1978- Джиоев Ф. К., Плисс Г. Б., 1984- Wattenberg L., 1980]. Дисульфирам, защищая печень животных от канцерогенного действия НДМА и НДЭА, одновременно стимулировал индукцию опухолей параназальных синусов (НДМА) и пищевода (НДЭА).
Известно большое число стимуляторов активности микросомальных ферментных систем. К ним относятся многие лекарственные соединения (барбитураты, производные фенотиазина, глутетимид, толбутамид, фенилбутазон, аминопирин, стероидные гормоны, АКТГ), инсектициды (ДДТ, гексахлорциклогексан, полихлорированные бифенилы), производные бензафлавона (5,6-бензафлавон, рутин), ПАУ, судан-3, уретан и др. Активность микросомальных ферментных систем возрастает также при высоком содержании в пище белков и жиров или по другим причинам [Арчаков А. И., 1975: Кобляков В. А., Коляда А. Б., 1986].
Влияние стимуляторов активности микросомальных ферментных систем на канцерогенез изучалось во многих экспериментально-онкологических исследованиях. Спектр их модифицирующего канцерогенез действия оказался в принципе тем же, что и у ингибиторов этих систем: в зависимости от характера стимулятора, вида опухолей и условий проведения эксперимента стимуляторы оказались способными тормозить опухолевый процесс, повышать «выход» опухолей или вообще не влиять на бластомогенный эффект. Однако если тормозящее и стимулирующее действие на канцерогенез ингибиторов ферментных систем проявлялось приблизительно одинаково часто, то стимуляторы этих систем лишь в отдельных случаях повышали бластомогенный эффект канцерогенов. В подавляющем же большинстве случаев они тормозили или не влияли на опухолевый процесс.
Таким образом, как ингибиторы, так и стимуляторы ферментных систем организма, детоксицирующих чужеродные для него соединения, являются модифицирующими канцерогенез факторами широкого спектра действия. Как ингибиторы, так и стимуляторы могут и тормозить, и стимулировать опухолевый процесс, а также не оказывать на него никакого заметного действия. Такая неоднозначность действия модифицирующих факторов данного типа на бластомогенный эффект, по-видимому, связана со многими обстоятельствами.
Известно, что метаболизм канцерогенов нередко протекает несколькими различными путями с образованием различных промежуточных и конечных продуктов. Действие модифицирующих факторов может привести к значительному сдвигу в сторону того или иного пути метаболизма. От того же, какой путь метаболизма преобладает в конкретном организме, весьма сильно зависит бластомогенный эффект канцерогена. Важное значение имеет то, что, по современным представлениям, подавляющее большинство химических канцерогенных соединений на самом деле являются лишь проканцерогенами. Истинными же канцерогенами являются лишь продукты их метаболизма, причем не конечные, а промежуточные, имеющие к тому же относительно короткое время жизни. Это создает особенно благоприятные условия для влияния на канцерогенез модифицирующих факторов, оказывающих свое действие на пути метаболизма канцерогенных веществ.
Биологическая направленность процесса метаболической детоксикации чужеродных веществ сводится к облегчению вывода их из организма. Очень часто этот процесс протекает через образование конъюгатов канцерогенных веществ (или продуктов их метаболизма) с кислотами — глюкуроновой, серной, уксусной, свободными аминокислотами — и некоторыми другими соединениями. Такие конъюгаты легче выводятся из организма, чем исходные канцерогены или их метаболиты. В то же время известна возможность присутствия в организме ферментов, под влиянием которых такие конъюгаты распадаются. Например, в мочевом пузыре и кишечнике присутствует фермент (в-глюкуронидаза, под действием которой распадаются конъюгаты канцерогенов (их метаболитов) с глюкуроновой кислотой. Агенты, влияющие на процессы образования и распада конъюгатов канцерогенных веществ, являются одним из видов модифицирующих факторов канцерогенеза.
По мнению многих авторов, одним из важных типов модифицирующих факторов канцерогенеза являются агенты, вступающие во взаимодействие с канцерогенными соединениями и тем самым исключающие их из цепочки процессов, ведущих к малигнизации клеток. Такими агентами могут служить соединения, содержащие SH-связи, а также ингибиторы метаболизма серы. Примером действия на канцерогенез по такому механизму может служить снижение «выхода» опухолей, вызываемых ПАУ, при нанесении на кожу совместно с канцерогеном 2,3-димеркаптопрон-1-ола. Существует точка зрения о важной роли в процессе канцерогенеза электрофильных метаболитов канцерогенных соединений. В соответствии с этим модифицирующее действие на канцерогенез должно оказывать появление в организме нуклеофильных соединений, способных конкурировать с нуклеофильными центрами клеток за электрофильные метаболиты канцерогенов. В частности, довольно большое внимание уделяется влиянию на химической канцерогенез нуклеофильных пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК и РНК.
В современной теоретической онкологии большое значение придается высоким донорно-акцепторным электронным свойствам канцерогенных соединений и их метаболитов и их способности легко переходить в свободнорадикальные состояния в окислительно-восстановительных системах клетки. Важным качеством канцерогенов является также их способность приводить к образованию свободных радикалов в самих биологических субстратах, интенсифицировать процессы перекисного окисления, в частности в липидах, подавлять антиокислительную активность тканей. Именно эти их свойства открывают широкие перспективы влияния канцерогенов на многие тонкие и лабильные процессы, протекающие в клетке. Исследования в этом направлении привели к появлению концепции о важной роли в опухолевом процессе свободнорадикальных реакций и о возможности профилактика рака торможением этих реакций с помощью различного рода актиоксидантов [Эмануэль Н. М., 1974]. В связи с этим было исследовано действие на опухолевый процесс большого числа антиоксидантов синтетического и природного происхождения. В порядке поиска средств защиты организма от бластомогенного действия химических канцерогенов было исследовано действие агентов (антиоксидантов), которые должны осуществлять собственно антиоксидантную, антирадикальную или антиперекисную защиту. Среди природных биоантиоксидантов изучено влияние каротина, витаминов А, Е, С, тироксина, некоторых гормонов. Среди синтетических антиоксидантов особого внимания заслуживают бутилокситолуол и бутилоксианизол. Много внимания уделяется селену, действующему, по-видимому, в качестве антиперекисного агента. Результаты этих работ можно считать в принципе подтверждающими исходную концепцию [Лю Б. Н., Ефимов М. А., 1976]. Можно считать, следовательно, актиоксиданты типичными модифицирующими факторами канцерогенеза. Однако во многих случаях результаты этих экспериментов были противоречивыми и разнонаправленными. Очевидно, в этих случаях проявлялось действие и других модифицирующих факторов, кроме модифицирующего влияния самих антиоксидантов.
Модифицирующими канцерогенез факторами являются и те внешние агенты, которые, воздействуя так или иначе на организм, изменяют его восприимчивость к бластомогенному действию вступающих с ним в контакт канцерогенных веществ. Например, известно, что восприимчивы к канцерогенному действию лишь пролиферирующие клетки. Покоящиеся же клетки не подвергаются неопластической трансформации. Воздействие на ткани внешних факторов, увеличивающих их пролиферацию, оказывает также и модифицирующее действие на канцерогенез.
Внешними модифицирующими факторами канцерогенеза являются также воздействия, влияющие на иммунологический статус организма, на репарацию ДНК и т. д.
Заслуживает внимания то, что в качестве модифицирующих канцерогенез факторов весьма часто выступают и химические канцерогенные соединения. Так, канцерогенные ПАУ, такие как 20-метилхолантрен, БП, дибенз(а) антрацен, были использованы во многих экспериментальных исследованиях в качестве стимуляторов микросомальных ферментных систем, окисляющих чужеродные для организма соединения. Они оказывали модифицирующее действие на канцерогенез, индуцируемый не только канцерогенами других химических классов, но также и канцерогенными ПАУ. Более того, известно, Что предварительное введение недействующих доз, например, БП, может привести к модификации бластомогенного эффекта вводимых впоследствии действующих доз этого же канцерогена [Шендрикова И. А. и др., 1977].
В связи с этим приобретает актуальность еще мало изученный вопрос о возможности модифицирующего действия на бластомогенный эффект друг друга канцерогенных агентов различной природы. О возможности такого явления говорят, например, экспериментальные данные, свидетельствующие о способности вирусов как стимулировать, так и тормозить опухолевый процесс, индуцированный химическими канцерогенными веществами [Theiss J. et al., 1978- Kanasawa К. et al., 1979].
Рассмотренные в этой главе данные показывают, таким образом, что в окружающей человека среде существуют, наряду со специфическими канцерогенными агентами, также и модифицирующие канцерогенез факторы, способные изменять бластомогенный эффект канцерогенов, причем как в сторону снижения, так и в сторону увеличения его. Количество модифицирующих факторов, по-видимому, значительно превышает число собственно канцерогенных агентов. Модифицирующие факторы трудно классифицировать по характеру и степени их действия на канцерогенез, поскольку действие одного и того же модифицирующего фактора может существенно различаться не только по величине, но и по своей направленности. Один и тот же модифицирующий фактор может одновременно тормозить развитие одних опухолей и стимулировать рост других.
Проявление действия модифицирующего фактора зависит также от дозы канцерогенного агента: при низких дозах канцерогенов действие модифицирующих факторов более существенно, чем при высоких.
