Классификация и отбор противоопухолевых препаратов - общая онкология
Синтез и отбор противоопухолевых препаратов.
Помимо трудностей, обусловленных в общем незначительной терапевтической широтой или индексом (узким промежутком между лечебной и токсической, в том числе летальной, дозой) большинства цитостатических средств, отбор эффективных препаратов для применения в клинической практике усложняется неадекватностью экспериментальных моделей у животных злокачественным новообразованиям человека. Подобный отбор первоначально проводится в эксперименте путем скрининга.
Второй этап длительного процесса отбора противоопухолевых препаратов, проводимый уже в клинике на основании учета терапевтического индекса, специфики токсических эффектов, возможностей идентификации состава (для природных соединений) и стабильности в активной форме, включает 3 последовательные фазы. Задачи их в последнее время зафиксированы и в серии технических докладов Международного противоракового союза [Monfardini S. et al., 1981].
Целью I фазы является определение максимально переносимой дозы (МПД) исследуемого цитостатика при избранных одном или нескольких режимах и способах введения.
Фаза II ориентирована специально на изучение противоопухолевой активности цитостатика и ее спектра, для чего препарат изучается по меньшей мере при 8—10 так называемых «сигнальных» опухолях, включая заболевания лимфатической и кроветворной ткани и ряд солидных злокачественных новообразований.
Заключительная III фаза клинического изучения отобранного на основании I фазы цитостатика с достаточно выраженной противоопухолевой активностью проводится в сравнительном аспекте с аналогичными существующими препаратами для того, чтобы оценить, имеет ли новое лекарственное средство те или иные преимущества.
Многостепенная система скрининга препаратов в экспериментальных условиях и клинического изучения .ведет к «выбраковыванию» цитостатиков по уровню специфической противоопухолевой активности, чрезмерной, а иногда и необычной по органотропности токсичности. В конечном итоге возникает резкая диссоциация между десятками и даже сотнями тысяч испытанных на тест-системах in vitro и in vivo веществ и числом внедренных в клинику препаратов. Можно полагать, что реальное соотношение тех и других составляет примерно 50000:1 — 100000:1, отражая методические и принципиальные сложности решения проблемы.
Классификация противоопухолевых препаратов.
К началу 80-х годов в онкологической практике нашли применение всего около 40 противоопухолевых препаратов (цитостатиков) за рубежом и почти 50 в СССР.
Наиболее приемлемой для практики является представленная в табл. 31 классификация этих препаратов, учитывающая их принципиальные механизмы действия и источники получения. Дополнительно принято классифицировать противоопухолевые средства также по цитотоксическому влиянию на фазы клеточного цикла [Блохин Н. Н., Переводчикова Н. И., 1984].
Жизненный цикл исходной опухолевой клетки (как, впрочем, и нормальной), приводящий к образованию дочерней, состоит как минимум из четырех фаз — G1, S, G2 и М. После закончившегося предыдущего митоза материнской клетки вновь образованная дочерняя опухолевая клетка начинает свой цикл с фазы G1, которая называется постмитотической, или пресинтетической. В этой фазе происходит образование цитоплазмы, субстанций, необходимых для последующих функций, в виде подготовки к переходу в наиболее активную фазу S, характеризующуюся синтезом ДНК.
ТАБЛИЦА 31. Перечень и классификация основных цитостатиков, применяемых в клинической химиотерапии злокачественных опухолей
Группы препаратов | Названия препаратов и их синонимы | Способы введения |
Алкилирующие | Бензотэф | Внутривенно |
Дегранол | » » | |
Дийодбензотэф | Перорально | |
Дипин | Внутривенно, внутримышечно | |
Допан | Перорально | |
Имифос | Внутривенно, внутримышечно | |
Лофенал | Перорально | |
Митомицин С (аметицин, мутамицин) | Внутривенно | |
Митолактол (дибромдулыдитол, элобромол) | Перорально | |
Миелобромол (дибромманнит) | » | |
Миелосан (милеран, бусульфан) | » | |
Новэмбихин | Внутривенно | |
Сарколизин (мелфалан, алкеран) | Перорально, внутривенно, внутриплеврально, . внутрибрюшинно | |
Тиодипин | Перорально | |
Тиофосфамид (ТиоТЭФ, триэтилен-фосфорамид) | Внутривенно, внутри | |
Фотрин | Внутривенно | |
Фторбензотэф | » | |
Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) | Перорально | |
Циклофосфан (циклофосфамид, эндоксан, | Внутривенно, внутримышечно, перорально, внутриплеврально, внутрибрюшинно (при специфических выпотах) | |
Эмбихин (мехлорэтамин, мустарген) | Внутривенно, внутриплеврально (при специфических выпотах), местно (в растворах) | |
Антиметаболиты: | ||
пуриновые аналоги | Фопурин | Внутривенно |
пуриновые аналоги | Диметилтриазеноимидазолкарбоксамид | » |
с «промежуточным» антиметаболитным и алкилирующим действием | (дакарбазин, DTIC, DIC) | |
пуриновые аналоги с | Меркаптопурин (6-меркаптопурин, пуринетол) | Перорально |
антиметаболитным | ||
действием | Тиогуанин (6-тиогуанин) | » |
пиримидиновые аналоги | Фторурацил (5-фторурацил, флуороурацил, | Внутривенно, внутриплеврально, |
с антиметаболитным действием | 5-FU, адруцил) | внутрибрюшинно, интравезикально, наружно (на кожу), перорально (как исключение) |
Фторафур | Внутривенно, перорально, интраректально (в суппозиториях) | |
Цитарабин (цитозина арабинозид, цитозар, алексан) | Внутривенно, интратекально | |
Антифолиевые | Метотрексат (аметоптерин, МТХ) | Внутривенно, внутримышечно, перорально, интратекально |
Противоопухолевые | Адриамицин (адриабластин, доксорубицин) | Внутривенно, интравезикально |
Группы | Названия препаратов и их синонимы | Способы введения |
Блеомицин (блеоцин, бленоксан), блеомицетин | Внутривенно | |
Брунеомицин (стрептонигрин) | » | |
Дактиномицин (актиномицин D, космеген) | » | |
Карминомицин | » | |
Митрамицин (митрацин) | » | |
Оливомицин | Внутривенно, местно (на опухолевые язвы кожи) | |
Рубомицин (даунорубицин, дауномицин, церубидин) | Внутривенно | |
Препараты растительного происхождения (растительные алкалоиды, антимитотические средства) | Винбластин (вельбан, вельбе, VLB) | » |
Винкристин (онковин, VCR) | » | |
VM-26 (тенипозид, вумон) | » | |
Колхамин (омаин, демелкоцин) | Перорально, местно (на опухолевые поражения кожи) | |
VP-16 (этопозид, вепезид) | Перорально, внутривенно | |
Ферменты | L-аспарагиназа (краснитин) | Внутривенно |
Препараты из разных групп | Натулан (прокарбазин, матулан, ибенэметицин, | Перорально |
метилгидразин, PCZ) | ||
Хлодитан (лизодрен, митотан, О, Р DDD) | » | |
Гидроксимочевина (гидреа, биосупрессин, HUR) | » | |
Гексаметилмеламин (гексастат) | Перорально | |
Соединения нитрозо- мочевины (предположительно с алкилирующим действием) | Нитрозометилмочевина (НММ) | Внутривенно |
BCNU (кармустин, нитромон, бисхлор; | » | |
этилциклогексилнитрозомочевина) | ||
CCNU (ломустин, хлорэтилциклогексил- нитрозомочевина) | Перорально | |
Стрептозотоцин (STZ) | Внутривенно | |
Другие соединения с компонентом алкилирующего действия | Проспидин | Внутривенно, внутримышечно, |
Спиробромин | внутриплеврально Внутривенно, внутриплеврально | |
CPDD, DDP, платинол) | ||
Соединения с компонентом алкилирующего и антиметаболитного действия | Цитембена | внутривенно, внутриплеврально, внутрибрюшинно (при специфических экссудатах) |
В фазе S синтезируются пуриновые и пиримидиновые основания, происходит образование нуклеотидов и формирование новых структур ДНК. В следующей за ней постсинтетической, или премитотической, фазе G2 уже не отмечается репликации ДНК, но имеет место дальнейшее формирование цитоплазматических и мембранных структур. После фазы G2 наблюдается переход к митозу (фазе деления М). В некоторых случаях предпочитают выделять из фазы Gj, еще фазу G0. Однако существует мнение, что указанная фаза на самом деле означает выход части клеток из числа способных к дальнейшему делению. Формула жизненного цикла опухолевой клетки, таким образом, М — G1 — S — G2 — М, где М — митоз, в результате которого образуется дочерняя клетка, начинающая тот же цикл. Из перечисленных фаз М, S и G2 относительно постоянны во времени, тогда как продолжительность фазы G1 различна: при высокой пролиферативной активности опухоли она значительно короче, чем при низкой.
Наиболее уязвимой для действия цитостатиков (в особенности пуриновых и пиримидиновых антиметаболитов) является фаза S. Митотические яды (винкристин, винбластин и колхамин) влияют в основном на фазу М, метотрексат — на S и G1. Алкилирующие агенты действуют на все фазы цикла.
Хотя отличия цитостатиков по влиянию на отдельные фазы клеточного цикла не абсолютны, но для практических целей классификация противоопухолевых препаратов на фазоспецифические, т. е. действующие лишь на определенную фазу цикла, и фазонеспецифические, проявляющие цитотоксическое действие одновременно в разных фазах репродуктивного цикла опухолевой клетки, как это показано ниже, вполне оправданна.
Классификация противоопухолевых препаратов по цитотоксическому влиянию на фазы клеточного цикла
Определение того или иного цитостатика как фазонеспецифического не означает, что он обязательно оказывает действие во всех фазах клеточного цикла. Наоборот, фазоспецифические препараты способны влиять иногда не только на какую-либо одну фазу. Несмотря на известную условность, деление цитостатиков на эти две категории немаловажно для оптимизации химиотерапии.
