Причины устойчивости к действию противоопухолевых препаратов - общая онкология
Известны далеко не все причины индивидуальных отличий в ответе на лечение от больного к больному при «стандартных», казалось бы, для данной опухоли и ее гистологического варианта схемах химиотерапии. Частично первичная резистентность к имеющимся цистостатикам — групповая (для опухолей III и IV группы) или индивидуальная (у больных, страдающих новообразованиями, принципиально чувствительными к противоопухолевым препаратам) связана с соотношением четырех типов клеток (фракций), составляющих массу опухоли.
Преобладание (иногда более 70%) фракции активно пролиферирующих клеток, являющихся основным объектом воздействия цитостатиков, обычно сопряжено с высокой чувствительностью к химиотерапевтическим агентам. Остальные фракции, представляющие собой временно не делящиеся (клоногенные, стволовые) либо дифференцированные, потерявшие способность к делению (так называемые конечные, потенциально отмирающие) и нежизнеспособные (мертвые) клетки полностью или почти полностью (как, в частности, стволовые элементы) устойчивы к цитостатическим средствам. Первоначально низкое содержание пролиферирующей фракции — источника пополнения популяции опухолевых клеток и роста новообразования (в ряде опухолей менее 10%) в значительной степени определяет меньший эффект химиотерапии. Соотношения между фракциями весьма динамичны и могут меняться в процессе роста опухоли. Замеченная обратная зависимость эффекта химиотерапии от массы новообразования, по-видимому, находит частичное объяснение в том, что опухоли малого размера отличаются высоким содержанием пролиферирующей фракции клеток и, наоборот, в больших опухолях этот тип клеток представлен скудно*.
* В качестве объяснения меньшей эффективности химиотерапии при значительной массе опухолевых очагов приводятся факты о дефектности васкуляризации таких новообразований, что затрудняет доступ препарата к объекту цитостатического действия.
Косвенным образом отражает содержание ростковой фракции и, следовательно, указывает на ту или иную чувствительность новообразования к химиотерапии показатель времени удвоения массы опухоли (ВУ), т. е. периода, за который объем последней увеличивается в 2 раза.
Как показали специальные исследования, проведенные на опухолях человека, ВУ варьирует в пределах от нескольких дней (лейкозы) до 3 — 7 мес. (некоторые солидные новообразования). К примеру, для рака молочной железы ВУ исчисляется в 43 дня, меланомы — 14,2 дня, а лимфомы Беркитта — всего в 1,5 дня [Clarysse A. et al., 1976]. Дополнительные сведения о ВУ ряда опухолей человека, полученные при анализе рентгенограмм в динамике, приведены ниже.
Средние показатели времени удвоения массы различных злокачественных новообразований человека в процессе роста
(по A. Charbit et al., 1971)
Легочные метастазы эмбриональных опухолей 25 дней
Лимфомы 32 дня
Злокачественные мезенхимальные опухоли 37 дней
Метастазы в легкие плоскоклеточного рака 56 »
Первичный плоскоклеточный рак легкого 80 »
Метастазы аденокарциномы в легкие 89 »
Первичная аденокарцинома легкого 207 »
ВУ, собственно, не является постоянным на всех фазах роста. В раннем, «доклиническом», периоде прогрессия опухоли происходит по экспоненте и с достаточно коротким временем удвоения. По мере увеличения объема новообразования содержание пролиферирующей фракции клеток в нем уменьшается, увеличивается ВУ и кривая роста меняет свой вид, вплоть до близкого к «плато». Солидные опухоли к моменту, когда они могут быть определены доступными клинике методами (масса новообразования более 1 г, число опухолевых клеток не менее 109), в основном находятся в подобной стационарной фазе роста. В этой фазе «удельное содержание» ростовой фракции и, как следствие, чувствительность к значительной части цитостатиков (по рассмотренной ранее классификации — фазоспецифических) снижены. Теоретически фазонеспецифические цитостатики более эффективны в отношении опухолей с длительным ВУ, и, наоборот, быстро растущие новообразования с относительно коротким ВУ чувствительнее к фазоспецифическим препаратам. Установленные закономерности способствуют объяснению причин того, что почти все гемобластозы относятся к группе высокочувствительных к цитостатикам опухолей, в то время как солидные новообразования в целом распределяются между тремя остальными группами. С разбросом показателей ВУ в обе стороны от средних величин, наблюдающимся у больных с идентичными гистологическими вариантами опухолей одной и той же локализации, вероятно, нельзя не связать индивидуальные колебания чувствительности к цитостатикам. Те же закономерности, видимо, частично могут объяснить и наблюдающиеся различия эффекта химиотерапии в зависимости от массы опухоли — более быструю и полную регрессию небольших новообразований, принципиально чувствительных к цитостатикам, по сравнению с аналогичными, но превышающими первые во много раз по объему. Данные, полученные Н. Skipper и соавт. (1964) на экспериментальных моделях, и последующее изучение кинетики гибели опухолевых клеток под влиянием противоопухолевых препаратов теоретически обосновывают ограниченность лечебного эффекта цитостатиков при монохимиотерапии злокачественных новообразований с большой массой. Исследование корреляций клинических проявлений злокачественного роста и числа находящихся в организме опухолевых клеток показывает, что карциноме in situ обычно соответствует 102 - 103 последних (1 мкг массы), минимально определимой — 109 (1 г массы), регионарно-распространенным формам — около 1010, метастатическим — от 1011 до 1012 опухолевых клеток (до 1 кг), причем масса, равная 10 кг (1013 клеток) характеризует терминальную фазу болезни и, в общем, несовместима с жизнью. Полная регрессия опухоли в результате химиотерапии с длительным безрецидивным периодом обычно означает снижение числа опухолевых клеток в организме хозяина до 106. Полная, но непродолжительная ремиссия отмечается, когда общее число опухолевых клеток снижается до 109. Установлено, что отдельный цитостатик в любой данной дозе способен привести к гибели не постоянное число, а постоянную часть клеток, составляющих массу опухоли,—максимум 99- 99,99%. Независимо от числа клеток, присутствующих в опухоли, фракция поврежденных и нежизнеспособных никогда не достигает 100%. Оптимальный эффект, на который можно рассчитывать при однократном введении противоопухолевого препарата, — это уменьшение количества опухолевых клеток с 10 до 1010, с 1010 до 108, с 108 до 106 и т. д.
Таким образом, лечебный эффект химиотерапии опухолей, обладающих большой массой, может быть ограничен и неоправданно приниматься за первичную резистентность новообразований, даже если они высокочувствительны к цитостатику. Известны, впрочем, и другие факторы — биохимические, биофизические и фармакодинамические, с которыми связываются истинная первичная резистентность, колебания индивидуальной чувствительности опухолей или снижение их чувствительности к цитостатикам в процессе лечения при повторных курсах или циклах (вторичная, или приобретенная, резистентность).
Основные механизмы первичной, вторичной резистентности и колебаний индивидуальной чувствительности злокачественных опухолей к цитостатикам
Биофизические факторы:
- недостаточное накопление цитостатика в опухолевой клетке за счет пониженной проницаемости мембран или отклонений в связывании со специфическим носителем (алкилирующие средства, метотрексат, рубомицин, дактиномицин, винкаалкалоиды — винкристин и винбластин);
- ускоренная репарация опухолевой клетки после повреждения цитостатиком (алкилирующие средства).
Биохимические механизмы: - пониженная концентрация цитостатика в опухолевой клетке ввиду ускоренной инактивации (алкилирующие агенты, метотрексат, меркаптопурин);
- недостаточность ферментативной активации цитостатика - перевода в активную форму (например, превращения пуриновых и пиримидиновых антиметаболитов меркаптопурина. 5-фторурацила и цитарабина в нуклеотиды для реализации цитотоксического действия);
- появление «обходных» путей обмена, исключающих цитостатик из «летального цикла» (антиметаболиты, в частности цитарабин);
- понижение потребностей опухолевой клетки в специфическом продукте обмена, образование или деградация которого снижается в результате действия цитостатика (L-аспарагиназа).
Цитогенетические механизмы: мутации и селекция резистентных к цитостатику клонов опухолевых клеток.
Фармакодинамические факторы:
- недостаточная концентрация цитостатика в опухоли в результате сниженной по различным причинам абсорбции из места введения (желудочно-кишечный тракт, при подкожном и внутримышечном введении);
- недостаточный транспорт цитостатика в опухоль в результате сниженного кровоснабжения последней (при большой массе новообразования) или наличия гематоэнцефалического барьера (первичные и метастатические опухоли ЦНС, поражения ЦНС при лейкозах);
- снижение концентрации цитостатика в опухоли ввиду неадекватно малых вводимых доз и щадящих режимов (снижение резервов кроветворения, общий отягощенный статус больных).
Механизмы резистентности к противоопухолевым препаратам гораздо лучше изучены в эксперименте, и возможности преодоления ее в клинике не очень широки. Они заключаются, помимо рационального подбора цитостатиков, главным образом в использовании оптимальных режимов и комбинированной химиотерапии (полихимиотерапии).
Одним из методов усиления терапевтического эффекта является применение очень высоких («ударных») разовых доз цитостатиков через большие (до нескольких недель) интервалы времени, необходимые для ликвидации неизбежных осложнений, или с последующим введением специфических антидотов (как, в частности, при лечении сарком, опухолей головы и шеи сублетальными дозами метотрексата с препаратом фолиниевой кислоты — лейковорином). Повышение дозы сверх определенного «оптимального» уровня приводит к тому, что результаты лечения не только не улучшаются, но и снижаются ввиду преобладания побочных эффектов (миелодепрессии, диспепсические явления, иммунодепрессии и др.). Поэтому показания к химиотерапии по «ударным» методикам довольно узки и в настоящее время ограничиваются неотложными ситуациями, возникающими в онкологической практике, когда трудно рассчитывать на быструю регрессию опухолевых масс с помощью обычных режимов лечения (синдром компрессии верхней полой вены, спинного мозга и т. д.).
Известным компромиссом, сохраняющим преимущества применения относительно высоких доз отдельных противоопухолевых препаратов (или их комбинаций при полихимиотерапии), являются интермиттирующие (прерывистые) режимы, предусматривающие не столь большие интервалы между введениями (до 2 — 3 нед.) и не вызывающие тяжелых осложнений.
Интермиттирующие режимы рассчитаны на то, что каждое введение цитостатика вызывает повреждение максимально большой фракции опухолевых клеток ценой токсических, но принципиально обратимых эффектов. Сравнительно с прежде использованными методами частого (ежедневного) введения небольших доз противоопухолевых препаратов прерывистые циклы химиотерапии повышают избирательное действие цитостатиков на опухоль, меньше повреждают костномозговое кроветворение и иммунокомпетентные системы, тем более, что после достижения полной с клинических позиций регрессии новообразования (успешной индукции ремиссии) может быть осуществлен переход на длительное применение сниженных доз (поддерживающую химиотерапию). С точки зрения классификации цитостатиков по особенностям воздействия на клеточный цикл наиболее целесообразно использование в «ударных» и прерывистых режимах фазонеспецифических средств. Короткое время влияния фазоспецифических цитостатиков может не совпасть с периодом, когда большинство опухолевых клеток находится в наиболее чувствительной фазе. При этом повреждение их независимо от действующей высокой концентрации не будет наблюдаться. Особое значение интермиттирующие режимы имеют при цикловой комбинированной химиотерапии, ибо в противном случае при одновременном длительном или частом введении нескольких цитостатиков возникают перспективы нежелательной суммации побочных действий компонентов комбинации.
