Прогрессия и метастазирование опухоли - общая онкология
Прогрессия и регрессия опухолей.
Учение о прогрессии опухолей, сформулированное I. Foulds (1976), оказалось одной из наиболее глубоких концепций, развиваемых современной онкологией.
Прогрессия — это качественные изменения свойств опухолевой ткани, приводящие к увеличению различия между ней и исходной нормальной тканью. Иными словами, под прогрессией, или развитием опухоли, понимают ее биологическую трансформацию, основным признаком которой является возрастание автономности, т. е. нерегулируемости, опухолевого роста. В. С. Шапот (1973), однако, отмечает, что нельзя говорить только о «глухоте» опухолевых клеток к регулирующим воздействиям. Реакция опухоли к ним в целом характеризуется как извращенная, но это может быть не только «глухота», но и сверхчувствительность к стимулирующим или тормозящим факторам.
Морфологическое строение. Основными признаками прогрессии являются утрата опухолью органотипического и гистотипического строения и снижение дифференцировки. Так, например, высокодифференцированный железистый рак имеет многие черты исходной нормальной ткани слизистой оболочки органа. В процессе прогрессии снижается дифференцировка опухоли, в результате чего на основании только микроскопического исследования становится невозможно определись органную принадлежность аденокарциномы. При дальнейшем нарастании анаплазии выявляется недифференцированная опухоль, гистотип которой уже не представляется возможным уточнить. Н. Т. Райхлин на основании гистохимических и электронно-микроскопических исследований в динамике установил, что в раковых клетках наблюдаются не упрощение и унификация, а процессы структурно-функциональной перестройки, развивающиеся в различных направлениях но законам профессии — независимо друг от друга.
Видео: Терапия онкологических заболеваний - Иван Воробьев
Скорость роста.
В экспериментальной онкологии при трансплантации опухолей нередко отмечается увеличение скорости роста опухоли в ходе пассирования. I. Foulds считает, что прогрессия независима от роста. В большинстве экспериментальных исследований все же удавалось найти корреляцию между прогрессией раковых клеток и скоростью роста опухоли. О загадочных изменениях темпов роста опухолей человека подробно писал Denoix (1960). Он уподоблял развитие опухоли движению вверх по лестнице, при котором периоды быстрого роста перемежаются с его замедлением. I. Foulds полагает, что прогрессия — это результат или непрерывных, или скачкообразных изменений. Он отдает предпочтение гипотезе скачкообразных изменений, так как кажущиеся непрерывными изменения могут складываться из мелких нефиксируемых скачков.
Биохимические и антигенные особенности. В начале своего развития в опухоли определяются многие ферментные системы, специфичные для исходной нормальной ткани. В ходе прогрессии нередко отмечается упрощение ферментного спектра опухоли. В частности, возможна утрата ферментов, без которых дерепрессируются синтез ДНК и клеточное деление. Развитие опухоли, утрата менее злокачественных клонов и рост анапластической, наиболее агрессивной, ее части могут сопровождаться антигенным упрощением опухоли, что оказывает важное влияние на иммунокомпетентность организма.
В последние годы большое внимание обращается на цитогенетические изменения в ходе прогрессии. Отмечается нарастание отклонений кариотипа опухолевых клеток: изменение модального числа хромосом, их структура. В клинике и эксперименте продемонстрировано еще одно свойство прогрессии: вариабельность реакции опухоли на факторы, угнетающие (или стимулирующие) опухолевый рост. Так, многие гормонально-зависимые опухоли на определенных этапах своего развития реагируют на гормоны, регулирующие функции исходных нормальных тканей-мишеней (рак молочной железы, тела матки, предстательной железы). В процессе прогрессии нередко отмечаются утрата опухолью специфических рецепторов эстрогенов и прогестерона и резистентность к гормонотерапии: гормонально-зависимые опухоли становятся независимыми. Утрата чувствительности опухоли к химиотерапевтическим препаратам или к лучевой терапии, также являющаяся следствием прогрессии, представляет одну из сложных проблем лекарственного лечения.
- Foulds постулировал общие закономерности прогрессии: 1) принцип независимой прогрессии опухолей (синхронно возникшие первично-множественные опухоли в одном и том же организме подвергаются прогрессии независимо друг от друга)- тем самым подчеркивается возможность разных путей прогрессии опухолей даже в унифицированных условиях экспериментального канцерогенеза на одном животном- 2) принцип независимости прогрессии от роста и распространения опухоли- прогрессию не следует смешивать с ростом и метастазированием, которые могут происходить без качественных изменений свойств раковых клеток- 3) принцип независимости прогрессии отдельных свойств опухоли- так, нарастание анаплазии опухоли не всегда сопровождается ускорением ее роста или потерей чувствительности к терапевтическим воздействиям- независимость прогрессии отдельных признаков предопределяет неповторимую индивидуальность сочетаний различных факторов, характеризующих биологические свойства опухоли (независимость, скорость роста, потенции к метастазированию, цитологическая и гистологическая структура и др.). I. Foulds полагал, что для этих признаков характерна не ассоциация, а диссоциация. Этот принцип прогрессии хорошо известен клиницистам. Так, опухоль одного и того же гистотипа и органа может отличаться быстрым ростом, глубокой инвазией, но не давать метастазов, и, наоборот, имеются клинические наблюдения небольших по объему, медленно растущих первичных опухолей с поверхностной инвазией в строму, но отличающихся обширным метастазированием. В клинических условиях чаще удается найти связь между отдельными свойствами опухоли. Хорошо известен факт, что снижение дифференцировки коррелирует со скоростью роста, инвазивность — с потенциями к метастазированию. Это не противоречит концепции I. Foulds, что строение и развитие опухолей определяются большим числом независимо варьирующих признаков- 4) большой клинический интерес представляет концепция, согласно которой прогрессия следует по одному из альтернативных путей развития. Прямой путь, по мнению I. Foulds,— это малигнизация одной или нескольких стволовых клеток, минуя стадию предрака. Непрямой путь заключается в малигнизации предраковых состояний. Указанное положение находит многочисленные клинические подтверждения, что позволяет понять неодинаковые патогенетические механизмы возникновения опухолей одного органа. Так, например, до 70% аденокарцином эндометрия возникают на фоне предраковых состояний слизистой, в то время как около 30 % — «с места в карьер», минуя стадию предрака- 5) один из признаков развития заключается в том, что прогрессия может не закончиться после смерти носителя опухоли. Это давно известное в экспериментальной онкологии свойство злокачественных клеток лежит в основе многолетнего пассирования опухолевых штаммов. Оно подчеркивает автономный характер бесконечного опухолевого роста.
В последние годы учение о морфологической прогрессии опухоли получило развитие в работах Ю. Б. Вахтина и И. Н. Швембергер (1976). Авторы рассматривают опухоли как систему эпигенетически различающихся клеточных популяций, чем объясняется клональное происхождение полиморфных опухолей. В своих исследованиях И. Н. Швембергер (1976) обращает внимание на цитологическую гетерогенность опухолей, меняющуюся в ходе прогрессии, роль отбора в развитии опухолей, способность опухолевых клеток не только к утрате, но и к повышению дифференцировки. Описано несколько десятков морфологически документированных клинических наблюдений спонтанной регрессии нейробластом вплоть до образования зрелых ганглиозных клеток [Dyke С., Mulkey D., 1967]. При частичном повышении дифференцировки нейробластома трансформируется в ганглионейробластому- при тотальной — в доброкачественную ганглионейрому. Еще в 1961 г. W. Cole обобщил клинические данные, касающиеся 120 больных с документированной регрессией различных злокачественных опухолей. Среди них 25 больных с гистологически доказанной нейробластомой, 14 — гипернефромой, 13 — хорионэпителиомой, 10 — малигнизированной меланомой, 9 — саркомой мягких тканей, 7 — раком мочевого пузыря, 6 — остеогенной саркомой. Остальные 32 наблюдения касались различных локализаций эпителиальных и неэпителиальных злокачественных опухолей.
В эксперименте также были получены доказательства возможности трансформации некоторых опухолевых клеток в процессе пассирования в клетки, лишенные злокачественности и осуществляющие нормальную цитодифференцировку. В обзорах G. Pierce (1974), А. И. Сереброва (1975), П. А. Дыбана (1979) обсуждается возможность использования этих подходов не только для понимания сущности прогрессии и регрессии опухолей, но и для поисков новых путей лечения путем регуляции деятельности клеточного генома с целью вернуть опухолевую клетку на путь нормального развития.
Биологическая сущность нормализации опухолевых клеток остается спорной. Возможно, что в большинстве случаев индуцированное повышение дифференцировки приводит в конце концов к гибели и отторжению опухолевых клеток, в результате чего остается исходная нормальная ткань. До последнего времени отсутствовали прямые доказательства возможности нормализации не опухоли в целом, а отдельной опухолевой клетки. Положение принципиально изменилось после публикации результатов классических исследований В. Mintz и К. Illmensee (1975), доказавших возможность трансформации эмбриокарциномных клеток в нормальные. Опыты заключались в иньекционном введении эмбриокарциномной клетки в полость бластоцисгы, т. е. в создании генетических химераллофенных мышей. При помощи биохимических маркеров, а также сравнения окраски шерсти установлено, что потомки эмбриокарциномных клеток входят в состав тканей аллофенных животных. В дальнейших опытах В. Mintz и К. Illmensee удалось получить потомство от аллофенных животных, т. е. доказать возможность образования из эмбриокарциномных клеток нормальных половых клеток, способных к оплодотворению- иными словами, получить здоровую мышь из раковой клетки.
Способность опухоли к регрессии, а опухолевых клеток — к нормализации представляется особенно интересной для клинической онкологии, так как она открывает новые возможности терапии, направленной не на уничтожение опухолевой клетки, а на ее нормализацию [Серебров А. И. 1975].
Примером такого нового подхода является применение синтетических прогестагенов перед операцией у больных раком эндометрия. В процессе лечения происходит повышение функциональной и структурной дифференцировки опухоли, вплоть до нормализации исходной ткани у некоторых больных [Бохман Я. В., 1972]. Хотя такое лечение не вышло из стадии изучения и в качестве самостоятельного метода применяется еще редко, оно демонстрирует принципиальную возможность излечения рака.
