Химиотерапия - общая онкология
Лекарственное лечение, предпринятое с целью получения противоопухолевого эффекта, разделяют по типу воздействия на химио- и гормонотерапию. Первый тип предусматривает преимущественно прямое цитотоксическое влияние на опухоль, второй рассчитан главным образом на регрессию опухолевых очагов, достигаемую опосредованно — через искусственно индуцируемые сдвиги в гормональном балансе. Отличия заключаются еще и в том, что химиотерапия практически полностью базируется на применении чужеродных для организма (хотя в ряде случаев и весьма сходных с естественными метаболитами) химических агентов, тогда как для второго из названных типов лекарственного лечения, в общем, характерно использование препаратов существующих в организме гормонов или их синтетических аналогов (обычно в дозах, которые значительно превышают физиологические уровни). Имеются, правда, и определенные исключения из этого правила. К химиотерапии относят применение фермента L-аспарагиназы, участвующей в нормальных обменных процессах. В последние годы развивается формально относимое к гормональному лечению направление терапии злокачественных новообразований синтетическими антиэстрогенными (тамоксифен) и другими препаратами (аминоглютетимид), не имеющими прототипа в физиологических условиях, но действующими опосредованно через эндокринные механизмы. Прямым подавляющим пролиферацию и рост опухолей лимфатической ткани действием обладают и типичные гормоны — глюкокортикоиды. Принимая во внимание эти факты, ряд сведений о возможной реализации противоопухолевого действия отдельных, но типичных цитостатиков (тиофосфамид) через системы эндокринной регуляции и сходство в патоморфозе злокачественных новообразований, регрессирующих под влиянием гормональных или цитостатических препаратов, допустимо считать, что границы между химио- и гормонотерапией не столь строго определенны.
Принципы цитотоксического воздействия на опухоли.
Химиотерапия, которая начала использоваться в онкологической практике как метод терапии злокачественных новообразований только с конца 40-х годов и позднее, вошла также в программы комбинированного и комплексного лечения онкологических больных, основана на принципе избирательного повреждения клеток опухолей с помощью фармакологических агентов. Идея применения специальных лекарственных препаратов, повреждающих опухоль более, чем нормальные ткани, т. е. обладающих избирательной токсичностью цитостатиков, может быть реализована оптимальным образом при условии качественных различий в биологии опухолевой и нормальной клетки. Эти различия существуют, однако носят скорее количественный, чем качественный характер, не специфичны для всех опухолей, а иногда и крайне незначительны, что позволяет получать противоопухолевые эффекты с непостоянством и практически всегда с видимым или скрытым повреждением нормальных тканей и систем в виде побочных действий цитостатиков.
Отличия между раковой и нормальной клеткой, обусловливающие клинически значимые лечебные эффекты цитостатической терапии, касаются биохимических характеристик, поверхностных (мембранных) свойств, хромосомного аппарата, кинетики и способности к восстановлению функций.
Типичных для раковой клетки особенностей течения биохимических процессов вне ее повреждения выявить не удается. Они проявляются на фоне цитотоксического воздействия тем, что при одинаковых путях метаболизма препарата в нормальной и опухолевой клетке последняя отстает в темпе его детоксикации, дольше подвергается контакту с ним и, таким образом, относительно избирательно повреждается. Пока не нашли использования в химиотерапии некоторые обнаруженные в клетках ряда опухолей сравнительно специфические дефекты образования ферментов, а также необычные для данных структур продукты (в частности, эктопические гормоны). До сих пор фактически единственным примером направленной утилизации обнаруженных различий в биохимии опухолевой и нормальной клетки для химиотерапии остается применение L-аспарагиназы - фермента, разрушающего в организме аспарагин и, соответственно, снижающего его содержание в экстрацеллюлярной жидкости. Рост опухолей, не способных синтезировать аспарагин в отличие от нормальных тканей, в условиях подобного аминокислотного «голода» избирательно подавляется. В клинике указанное действие отчетливо проявляется при лечении L-аспарагиназой острого лимфобластного лейкоза и нелимфогранулематозных лимфом.
Нельзя отрицать также определенные различия в структуре и функциях мембран опухолевых и нормальных клеток — по содержанию липидов, гликопротеина, поверхностных мукополисахаридов и наличию (только у опухолевых клеток) специфических или эмбриональных антигенов, хотя до настоящего времени не ясно, в какой степени указанные изменения имеют значение в избирательной токсичности цитостатиков.
Установленный факт отклонений от нормы в числе и морфологии хромосом раковой клетки также сам по себе не объясняет причин избирательного повреждающего действия цитостатических препаратов ввиду вариабельности и непостоянства анормальностей генетического аппарата даже в пределах одной опухолевой популяции.
В противоположность еще существующим представлениям необходимо подчеркнуть, что более быстрая пролиферация опухолевой ткани по отношению к нормальному прототипу вовсе не обязательно является ее отличительным признаком, объясняющим избирательную токсичность цитостатиков. Некоторые нормальные ткани — костный мозг, эпителий кишечника, волосяных фолликулов и половых желез - по уровню пролиферативной активности способны превосходить опухолевые, вследствие чего оказываются неизбежными те или иные побочные эффекты химиотерапии и в первую очередь со стороны перечисленных систем. Рост и размножение (деление) опухолевых и нормальных клеток происходит принципиально однотипно, причем репродуктивный цикл тех и других включает одни и те же фазы. Нарушения, характерные для новообразования, заключаются не в самом механизме репродукции клеток, а в анормальностях регуляции роста, которые нет оснований рассматривать как объект для коррекции с помощью цитостатиков.
Из всех установленных до сих пор особенностей биологии раковой клетки, не настолько принципиальных, чтобы полностью объяснить возможности избирательного лекарственного противоопухолевого воздействия, наиболее существенной, по-видимому, оказывается сниженная устойчивость клеток новообразований к повреждению при большей способности нормальных тканей к ликвидации его последствий. Преимущественно функциональные отличия опухолевой клетки от нормальной, часть которых еще далеко не изучена, в совокупности все-таки позволяют на практике осуществить идею относительно избирательной токсичности и получить лечебные эффекты, вполне оправдывающие (хотя иногда и на грани безопасности) клиническое применение цитостатиков.
