Виды химиотерапии опухолей, выбор цитостатиков - общая онкология
Виды химиотерапии опухолей. Как видно уже из одного перечня препаратов и характеристики способов их введения (см. табл. 31), подавляющее большинство цитостатиков предназначено для применения внутрь, внутривенно, внутримышечно или подкожно и только часть — в серозные полости, интратекально, интравезикально (инстилляции растворов в мочевой пузырь) или наружно. Современные методы химиотерапии злокачественных новообразований разделяются соответственно этим возможностям. Общие лекарственные воздействия с помощью цитостатических средств, направленные на подавление роста новообразований, относят к системной химиотерапии, а все остальные, осуществляемые из расчета влияния повышенных концентраций препаратов на опухолевый очаг,— к регионарной или локальной.
Системная химиотерапия подразумевает введение противоопухолевых препаратов одним из указанных выше способов общего воздействия в зависимости от местнораздражающего эффекта, метаболизма и других особенностей фармакокинетики цитостатиков в организме. При так называемой регионарной химиотерапии растворы препарата в относительно высокой концентрации подводятся к опухоли через изолированный полностью (перфузия) или частично (внутриартериальная инфузия) кровоток, а также по лимфатическим путям (эндолимфатическая терапия). В локальной, в том числе внутриполостной, химиотерапии используется та же идея ограниченного воздействия высоких концентраций цитостатиков на опухоль, недостижимого при системном введении ввиду возможных тяжелых побочных эффектов. К локальной химиотерапии относятся наружные аппликации препаратов в разных лекарственных формах (обычно в мазях, растворах) непосредственно на опухоль, опухолевые язвы, введение их в серозные полости, внутриплеврально и внутрибрюшинно (как правило, только при специфических выпотах), интратекально (в ликворное пространство) и интравезикально (в мочевой пузырь). Интратуморальные инъекции цитостатиков в настоящее время практически не применяются из-за возникновения тяжелых местных некрозов.
В связи со спецификой злокачественного роста, заключающейся в возникновении первичной опухоли и ее метастазов практически в любых органах, включая недоступные регионарному или локальному воздействию, ведущая роль остается за системной химиотерапией, принципиально обеспечивающей цитостатическое воздействие на опухолевые очаги, где бы они ни находились. Определенное исключение составляют первичные и метастатические новообразования ЦНС, защищенные от влияния подавляющего большинства цитостатиков гематоэнцефалическим барьером, через который проникают только некоторые из них.
Химиотерапия обычно применяется как метод лечения первичнораспространенных форм, рецидивов и метастазов злокачественных опухолей. Наряду с этим она может быть использована также для профилактики прогрессирования латентных (субклинических) опухолевых очагов, остающихся и после «радикального» хирургического вмешательства. Такая химиотерапия, являющаяся компонентом комбинированного или комплексного лечения, носит название дополнительной, или адъювантной.
В клинической практике, кроме того, принято рассматривать два вида химиотерапии опухолевых заболеваний в зависимости от того, проводится ли она одним препаратом (монохимиотерапия) или несколькими (комбинированная химиотерапия, полихимиотерапия) — последовательно или одновременно.
Принципы рационального выбора цитостатиков для химиотерапии опухолей.
Как для монохимиотерапии, так и, в особенности, комбинированной химиотерапии решающее значение имеют представления о противоопухолевом «спектре», механизме действия и побочных эффектах цитостатиков. При планировании любого из видов химиотерапии нельзя не учитывать, что в силу определенной органотропности препаратов, специфики гистогенеза и биологии опухолей, исходящих из различных тканей, каждый из применяемых в практике цитостатиков оказывает ингибирующее действие в основном на сравнительно небольшую группу злокачественных новообразований. Для цитостатиков с относительно «широким» спектром противоопухолевого действия эти группы обычно составляют всего 5 — 8 видов злокачественных новообразований, из которых в первую очередь только часть могут в действительности считаться высокочувствительными к данному средству. Известны химиотерапевтические агенты с исключительно узконаправленным действием, благодаря чему их удается использовать для лечения больных с опухолью всего одной локализации (как, например, хлодитан в химиотерапии злокачественных новообразований коры надпочечника и стрептозотоцин при инсуломах). Подобная большая или меньшая направленность противоопухолевого действия выдвигает в качестве первого условия рациональной химиотерапии адекватный выбор препарата соответственно локализации новообразований. Обширный опыт клинической химиотерапии в указанном аспекте, подробно анализируемый в специальных руководствах [Ларионов Л. Ф., 1962- Блохин Н. Н., Переводчикова Н. И., 1984- Clarysse A. et al., 1976- Cline М., Haskell Ch., 1980], обобщен в табл. 32, которая содержит сведения о цитостатиках, активных при данном виде опухоли, с разделением их по очередности показаний к применению на так называемые средства «1-го и 2-го ряда»*.
* В таблицу не включены злокачественные опухоли, практически резистентные ко всем известным цитостатикам, но весьма чувствительные к гормональному лечению (рак эндометрия, предстательной железы). Кроме того, в ней не упоминаются вызывающие регрессию новообразований через эндокринные механизмы антиэстрогены, гормоны, их синтетические аналоги (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, андрогены, эстрогены и прогестины), способные в комбинации с цитостатиками усилить их терапевтические эффекты.
ТАБЛИЦА 32. Принципы выбора цитостатиков для химиотерапии больных со злокачественными новообразованиями различных локализаций
Локализации первичных опухолей | Ряд | Цитостатики, рекомендуемые для проведения монохимиотерапии или в качестве компонентов комбинаций |
Опухоли, высокочувствительные к цитостатикам | ||
Трофобластические опухоли (хоринэпителиома) | 1 | Метотрексат, дактиномицин |
2 | Меркаптопурин, винбластин | |
Лимфома Беркитта | 1 | Циклофосфан |
2 | Метотрексат, винкристин, цитарабин | |
Острый лимфобластный лейкоз (у детей) | 1 | Винкристин, рубомицин, адриамицин, карминомицин, метотрексат, меркаптопурин, L-аспарагиназа, цитарабин |
2 | Циклофосфан, фотрин | |
Хронический миелолейкоз | 1 | Миелосан |
2 | Миелобромол, гидроксимочевина, меркаптопурин, фопурин | |
Ретинобластома | 1 | Алкилирующие агенты (в том числе проспидин и фопурин) |
2 | Винкристин, дактиномицин | |
Полицитемия (истинная) | 1 | Имифос, миелосан, хлорбутин, циклофосфан, сарколизин |
2 | Миелобромол, митолактол, фотрин | |
Опухоль Вильмса | 1 | Дактиномицин, винкристин |
2 | Циклофосфан, адриамицин, брунеомицин | |
Лимфогранулематоз | 1 | Натулан, винкристин, эмбихин, новэмбихин, допан, нитрозометилмочевина, брунеомицин |
2 | Винкристин (в комбинации), CCNU, адриамицин, блеомицин, тенипозид, хлорбутин, проспидин, DTIC (в комбинации) | |
Нелимфогранулематозные лимфомы: | 1 | Циклофосфан, винкристин- хлорбутин |
2 | Новэмбихин, блеомицин, брунеомицин, L-аспарагиназа, натулан, рубомицин, карминомицин, цисплатин. Циклофосфан, винкристин, винбластин, блеомицин | |
ретикулосаркома | 1 | |
2 | Адриамицин, метотрексат, допан, натулан, новэмбихин, брунеомицин, тенипозид, рубомицин, карминомицин, оливомицин, фотрин | |
Рабдомиосаркома (у детей) | 1 | |
Саркома Юинга | 2 | Метотрексат, рубомицин, адриамицин |
1 | Циклофосфан, адриамицин, сарколизин, дактиномицин, винкристин | |
2 | Рубомицин | |
Грибовидный микоз | 1 | Эмбихин, новэмбихин, проспидин, фотрин, фопурин |
2 | Циклофосфан, метотрексат, блеомицин, винбластин | |
Хронический лимфолейкоз | 1 | Хлорбутин |
2 | Циклофосфан, дипин, тиодипин, фотрин | |
Опухоли яичка: | ||
смешанные (неоднородного | 1 | Дактиномицин, винбластин, блеомицин, хлорбутин, |
строения) | циклофосфан, цисплатин | |
2 | Метотрексат, адриамицин, винкристин, сарколизин (все препараты почти исключительно в комбинациях) | |
эмбриональный | 1 | Митрамицин |
рак яичка | 2 | Оливомицин |
тератобластома | 1 | Винбластин, блеомицин (в комбинации), оливомицин, циклофосфан (в комбинации), цисплатин |
2 | Метотрексат | |
хорионэпителиома яичка | 1 | Метотрексат, дактиномицин, меркаптопурин Видео: Облучение головного мозга после локального воздействия на церебральные метастазы РМЖ. ПРОТИВ |
2 | Хлорбутин | |
семинома | 1 | Сарколизин |
Ретикулез кожи | 1 | Проспидин, фотрин, фопурин |
Саркома Капоши | 2 | Винкристин, метотрексат, циклофосфан |
1 | Проспидин, фотрин, фопурин | |
Локализации первичных опухолей | Ряд | Цитостатики, рекомендуемые для проведения монохимиотерапии или в качестве компонентов комбинаций |
2 | Винкристин, винбластин, дактиномицин | |
Рак кожи | 1 | Блеомицин, колхамин (местно) Фторурацил (местно), метотрексат |
Опухоли, относительно чувствительные к цитостатикам | ||
Острый миелолейкоз | 1 | Рубомицин, цитарабин |
Миелома | 1 | Сарколизин, циклофосфан Адриамицин, винкристин |
Рак молочной железы | 1 | Адриамицин, метотрексат, циклофосфан, фторурацил, фторафур, винкристин Тиофосфамид, дийодбензотэф, бензотэф, митолактол (дибромдульцитол), винбластин, хлорбутин |
Рак яичников | 1 | Тиофосфамид, сарколизин, циклофосфан, хлорбутин, лофенал, бензотэф |
Нейробластома | 1 | Винкристин, циклофосфан, дактиномицин Адриамицин, рубомицин |
Опухоли головы и шеи | 1 | Метотрексат (ударные дозы), блеомицин, проспидин Циклофосфан, винбластин, фторурацил, адриамицин, гидроксимочевина |
Рак легкого (мелкоклеточный) | 1 | Нитрозометилмочевина, циклофосфан, проспидин (в комбинации) |
Остеогенная саркома | 1 | Адриамицин, метотрексат (только в ударных дозах) |
2 | Карминомицин, циклофосфан, винкристин (только в комбинациях) | |
Саркомы мягких тканей | 1 | Адриамицин, циклофосфан, винкристин, дактиномицин, DTIC — в комбинациях |
Опухоли, относительно резистентные к цитостатикам | ||
Рак желудка | 1 | Фторурацил, фторафур |
Рак ободочной и прямой кишки | 1 | Фторурацил, фторафур |
Рак легкого (все морфологические варианты, кроме мелкоклеточного) | 1 | Метотрексат, циклофосфан, проспидин, винкристин (в комбинации) |
2 | Адриамицин (в комбинации), митолактол (дибромдульцитол) | |
Саркома матки | 1 | Карминомицин |
Меланобластома кожи | 1 | Нитрозометилмочевина, винкристин, дактиномицин (только в комбинации), DTIC, CCNU (в комбинации) Проспидин (ударные дозы) |
Рак предстательной железы | 1 | Эмбихин, циклофосфан, фторурацил |
Рак мочевого пузыря | 1 | Адриамицин (интравезикально) |
Рак эндометрия | 1 | Фторурацил |
Рак шейки матки | 1 | Метотрексат, блеомицин, циклофосфан, цитембена Хлорбутин, винкристин, фторурацил, адриамицин, митомицин С, метотрексат, цисплатин (в комбинации) |
Рак вульвы | 1 | Блеомицин, блеомицетин, спиробромин Цитембена |
Опухоли коры надпочечников | 1 | Хлодитан |
Локализации первичных опухолей | Ряд | Цигостатики, рекомендуемые для проведения монохимиотерапии или в качестве компонентов комбинации |
Опухоли мозга (первичные) | 1 | Препараты нитрозомочевины: CCNU, нитрозометил-мочевина |
Опухоли, резистентные к химиотерапии, при которых в отдельных случаях возможна частичная регрессия | 2 | Винкристин, винбластин, натулан, фторафур, тенипозид, метотрексат |
Рак пищевода | 1 | Сарколизин, колхамин (в комбинации) |
2 | Блеомицин, метотрексат | |
Рак щитовидной железы | 1 | Дийодбензотэф |
2 | Адриамицин | |
3 | Циклофосфан, блеомицин, фторурацил Гидроксимочевина | |
Гипернефроидный рак (светлоклеточный рак почки) | 1 | |
2 | Фторбензотэф, винбластин, меркаптопурин, фторурацил, циклофосфан | |
Первичный рак печени | 1 | Фторурацил, фторафур |
2 | Адриамицин | |
Рак поджелудочной железы | 1 | Фторурацил, фторафур |
2 | Митомицин С |
Адекватный подбор цитостатика по принципу, использованному в построении табл. 32, даже в отношении высокочувствительных к химиотерапии злокачественных опухолей первой группы отнюдь не обеспечивает неизменного успеха лекарственного лечения. В действительности клиническое излечение с помощью цитостатических препаратов достигается у подавляющего большинства больных (свыше 90%) пока только при хорионэпителиоме и лимфоме Беркитта. Частота ремиссий при других опухолях той же группы колеблется от 90 до 60%. У больных с опухолями, «относительно чувствительными к цитостатикам» (II группа), тот же показатель составляет 30 — 60% при возможном продлении жизни в результате химиотерапии. В III группе новообразований процент ремиссий никогда не превышает 50% и обычно находится в пределах 25- 40%, причем, как правило, цитостатическая терапия может увеличить продолжительность жизни лишь у больных с непосредственным позитивным эффектом. Для больных с опухолями, включенными в IV группу, характерна низкая частота ремиссий (менее 25%), в подавляющем большинстве частичных и крайне непродолжительных. Таким образом, приходится наблюдать явления первичной («естественной») резистентности злокачественных новообразований к существующим цитостатикам.
Ориентир на локализацию опухоли не всегда достаточен для «прицельной» химиотерапии. При некоторых злокачественных новообразованиях, отличающихся многообразием морфологических вариантов (например, раке легкого) или неоднородностью строения (смешанные опухоли яичка), объективная оценка показаний к химиотерапии и оптимальный выбор ее вида возможны исключительно с учетом этого фактора. В случае соблюдения перечисленных принципов адекватного и дифференцированного подхода к химиотерапии опухолей вероятность получения лечебных эффектов обычно находится в пределах статистических показателей, характерных для соответствующих (I —IV) групп новообразований. Прогнозировать же заранее эффект химиотерапии в каждом отдельном случае весьма сложно вследствие больших индивидуальных колебаний чувствительности опухолей одних и тех же локализаций и морфологических вариантов к определенному цитостатику или комбинации препаратов.
