Радиобиологическое планирование распределения дозы во времени - общая онкология
При дистанционной лучевой терапии онкологических больных традиционным режимом фракционирования является ежедневное облучение разовой дозой 1,8 —2,0 Гр (5 дней в неделю) в течение нескольких недель. Однако радиобиологические соображения и некоторые клинические испытания указывают на возможность улучшения результатов лучевой терапии за счет использования дозно-временных соотношений, отличных от обычного ежедневного фракционирования [Козлов А. П., Акимов А. А., 1983].
В связи с этим в клинике изучаются терапевтическая эффективность различных режимов гипофракционирования (облучение повышенными разовыми дозами, но малым числом фракций), разные варианты расщепленных курсов облучения, режимы с суточным дроблением дозы и другие нестандартные схемы дозного фракционирования.
Общеизвестно, что доза излучения, которую удается подвести к патологическому очагу, лимитируется толерантностью нормальных тканей. Поэтому, изменяя схему дозного фракционирования для получения максимальной регрессии опухоли, необходимо предвидеть возможные лучевые поражения нормальных тканей, чтобы не перейти грань, за которой вероятность гибели больного от лучевых осложнений станет выше, чем от неполностью излеченной опухоли [Ярмоненко С. П., 1984].
Для этой цели F. Ellis (1968) предложил эмпирическую формулу, позволяющую рассчитать изоэффективные режимы облучения по отношению к толерантности соединительной ткани. Эта формула, опираясь на клинические данные по рентгенотерапии опухолей кожи, представляет зависимость между дозой (D), числом фракций (N) и общим временем (Т) следующим образом:
где HCD (номинальная стандартная доза) — коэффициент, характеризующий толерантную дозу при однократном облучении.
Формула применима для режимов, имеющих равномерный ритм дробления дозы с числом фракций не менее 4, интервалом между фракциями не менее 16 ч и общим временем облучения не менее 3 и не более 100 дней. Дальнейшие модификации формулы HCD были направлены на то, чтобы использовать ее при режимах с меняющимся ритмом облучения, курсах с перерывом в облучении (расщепленные курсы), а также на то, чтобы учитывать качество излучения и объем облучаемых тканей. Наиболее известные из этих модификаций — формула для кумулятивного радиационного эффекта (КРЭ) и формула для время-дозного фракционирования (ВДФ) [Холин В. В., 1979]. Имеются доказательства приемлемости формулы HCD (КРЭ, ВДФ) в отношении ранних (острых) лучевых реакций, но серьезно критиковалось ее применение к поздним радиогенным осложнениям [Павлов А. С., и др., 1980- Withers Н., Peters L., 1980- Fowler J., 1984].
Существует и второй подход к радиобиологическому планированию распределения дозы во времени. Речь идет об использовании кинетических радиобиологических моделей, описывающих реакции клеток опухоли и нормальных тканей при фракционированном облучении [Cohen L., 1983]. В большинстве таких моделей лучевая гибель клеток чаще всего представляется многомишенным, двухкомпонентным многомишенным или линейно-квадратичным уравнениями, а репопуляция выживших клеток — экспоненциальным множителем или логистической функцией. В некоторых моделях вводится коэффициент реоксигенации. Возможность использования кинетических моделей была предопределена радиобиологическими работами, авторы которых связали наблюдаемые макроскопические лучевые реакции с определенными уровнями клеточной выживаемости. В связи с этим при пользовании моделью исходят из допущения, что если в тканях, облученных при различных режимах дозного фракционирования, наблюдаются одинаковые лучевые реакции, то доля выживших клеток в них должна быть одинаковой. Эффект реакции ткани на облучение при использовании кинетических моделей выражается в терминах «относительного числа выживших клеток». С помощью наиболее совершенных моделей возможно предвидеть или оценить влияние таких факторов, как качество излучения, кислородный эффект (гипоксия, реоксигенация), синхронизация клеток и др., т. е. тех физических и биологических факторов, которые влияют на клеточную летальность и формируют терапевтический эффект ионизирующего излучения.
Наиболее изучены возможности двухкомпонентной многомишенной модели в версии Коэна (Cohen L.). Сопоставление расчетных и клинических данных показало, что эта модель дает реалистичные толерантные дозы в отношении желудочно-кишечного тракта, спинного мозга и сосудистой стромы [Акимов А. А. и др., 1983- 1985- Hjelm-Hansen М., 1980] для режимов гипофракционирования и расщепленных курсов. Так, для расщепленного режима с интервалом в середине курса 2 — 4 нед. модель предсказывает 10% повышение суммарной очаговой дозы для сохранения того же уровня излечения плоскоклеточного рака, что получают при обычном курсе облучения. Последнее полностью совпадает с клиническими наблюдениями [Hjelm-Hansen М., 1980- Holsti L., 1984]. К сожалению, эта модель мало используется радиологами, что, вероятно, обусловлено необходимостью выполнения большого объема расчетов, производимых лишь на ЭВМ.
В настоящее время интенсивно изучаются возможности линейно-квадратичной модели. Как показал J. Fowler (1984), эта модель адекватно представляет результаты с суточным ритмом дробления дозы в диапазоне разовых доз от 1 до 10 Гр. Кроме того, она не зависит от уровня повреждения, взятого за эффект, и позволяет выявить различия в дозно-временных зависимостях для быстро пролиферирующих (острые лучевые эффекты) и медленно пролиферирующих (поздние эффекты) тканей.
Кинетические модели свободны от ограничений эмпирических изоэффективных формул и позволяют рассчитать эквивалентные традиционному режиму дозы к любой выбранной для клинического испытания схеме дозного фракционирования. Использование моделей вместе с математическими методами оптимизации открывает возможности расчета оптимальных дозно-временных планов облучения, т. е. определения величин разовых доз и интервалов между ними, которые приводили бы к максимальному регрессу опухоли при минимальном повреждении нормальных тканей [Козлов А. П. и др., 1985].
