Связь онкогенов семейства ras с неоплазмами человека и животных - общая онкология
Активные онкогены семейства ras выявлены практически во всех типах неоплазм человека и некоторых карциномах животных, индуцированных канцерогенными веществами. Однако складывается впечатление, что активация онкогенов ras не коррелирует с биологическим поведением и патоморфологической характеристикой опухолей [Сейц И. Ф., Князев П. Г., 1986]. Подобное обстоятельство затрудняет установление истинной роли онкогенов этого семейства в инициации и поддержании ракового фенотипа клеток человека, поскольку до сих пор не удавалось выявить неопластический процесс, при котором всегда выявляются активные онкогены одного типа, например ras. Рядом авторов было высказано предположение о том, что протоонкогены семейства ras активируются в течение далеко зашедшей стадии опухолевой прогрессии, причем как случайное событие, обусловленное серьезными генетическими повреждениями наследственного аппарата малигнизированной клетки. Вероятность случайной «спонтанной» активации некоторых протоонкогенов возможна и, например, для онкогена c-Ha-ras и с-туе подтверждена экспериментально. Однако имеющиеся многочисленные и надежные данные по активации протоонкогенов семейства ras и превращению их в активные онкогены свидетельствуют в пользу причинной роли активирующих событий, обнаруженных в кодирующих последовательностях, на развитии неоплазм человека [Barbacid М., 1986].
Повсеместная экспрессия протоонкогенов ras в клеточных популяциях тканей, а также исключительно высокая консервативность в эволюции многоклеточных opганизмов указывают на чрезвычайно важный характер физиологической функции белков р21 с-ras в нормальной жизнедеятельности клеток. В филогенетическом аспекте гены семейства ras — наиболее древние протоонкогены, поскольку их последовательности обнаружены в геноме одноклеточных организмов, например в дрожжевой клетке [Сейц И. Ф., Князев П. Г., 1986]. Исходя из важности и убиквитарности онкобелков р21 с-ras в клетках, вполне оправдано допущение о том, что мутации в горячих кодонах и другие перестройки, которые превращают протоонкогены в онкогены, могут быть пусковыми механизмами неопластического поведения многих клеточных чинов тканей организма.
С этой точки зрения вполне объяснимо существование активных онкогенов семейства ras в широком спектре неоплазм человека: карциномах, саркомах и лейкозах.
Несмотря на большое число публикаций, посвященных выявлению онкогенов и механизмов действия онкобелков р21 с-ras на внутриклеточные мишени, многие вопросы причинно- следственной ассоциации онкогенов типа ras с неоплазмами человека и животных остаются без ответа. Например, по-прежнему неясно, почему активные онкогены семейства ras выявляются только в 10 — 20% неоплазм человека? Почему превращение протоонкогенов в онкогены осуществляется посредством нескольких активирующих событий? А именно: точковых мутаций (12-й, 13-й и 61-й кодоны), амплификаций и генетической перестройки. Более того, для генов этого типа впервые показана возможность активации путем комбинации (комбинационная активация) вариантов: точковой мутации, амплификации и перестройки, регистрируемых одновременно в локусе онкогена ras генома раковой клетки [Barbacid М., 1986].
Вполне вероятно, что превращение генов семейства ras в онкогены может являться следствием действия определенных типов этиологических агентов, ответственных как за инициацию (метилирование и этилирование оснований ДНК в критических точках локусов протоонкогенов, как это отмечалось в предыдущем разделе главы), так и за промоцию опухолевого роста при помощи синхронного канцерогенного воздействия нескольких веществ или факторов. Некоторые характерные особенности уязвимости протоонкогенов семейства ras, возможно, являются результатом генетической предрасположенности ряда индивидуумов к активации именно этих локусов.
