Факторы внутренней среды организма и канцерогенез - общая онкология
В предыдущих разделах обсуждались главным образом молекулярные механизмы канцерогенеза. Вместе с тем существенную роль в реализации многостадийного процесса развития опухоли играют и факторы микроокружения инициированной и трансформированной клетки и контролирующие это микроокружение регуляторные системы внутренней среды организма, в частности иммунная и нейрогуморальная.
Этим вопросам специально посвящен ряд глав руководства.
На рис. 9 представлена интегральная схема канцерогенеза, отражающая события, происходящие при малигнизации на разных уровнях организации: субклеточном, клеточном, тканевом и организменном.
ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ ТКАНЕЙ И ЕЕ РЕГУЛЯЦИЯ
Пролиферативная активность ткани — один из ведущих факторов, определяющих ее чувствительность к малигнизирующему действию канцерогенов. В пользу этого положения убедительно свидетельствуют результаты многочисленных экспериментов, в которых индукция пролиферации приводила к усилению канцерогенеза в ткани-мишени. Так, введение НММ или 1,2-диметилгидразина крысам, подвергшимся частичной гепатэктомии, приводит к возникновению опухоли печени, тогда как у интактных животных при воздействии этих канцерогенов новообразования этой локализации не возникают. Неспецифическая индукция пролиферативной активности в кишечном эпителии, достигаемая наложением кисетного шва, значительно усиливала канцерогенез, индуцированный ДМГ, причем, как правило, опухоли развивались в области шва.
9. Интегральная схема канцерогенеза.
При воздействии ионизирующей радиации опухоли возникали значительно чаще в тканях с искусственно стимулированной пролиферацией (частичная гепатэктомия, геминефрэктомия, переломы костей).
Таким образом, репликация содержащей активированный протоонкоген ДНК, происходящая при делении клетки, является необходимым этапом инициации канцерогенеза, а последующие деления под влиянием пролиферативных стимулов (как эндогенных, так и экзогенных) обеспечивают развитие опухолевого клона и, в конечном счете, злокачественной опухоли.
Следует напомнить, что во взрослом организме скорость образования и утраты клеток тонко сбалансирована. Это, по-видимому, определяет постоянство массы органов и тканей. В криптах кишечного эпителия темп деления стволовых клеток высок, чему соответствует невысокая продолжительность жизни дифференцированных клеток кишечного эпителия. В печени же, где нормальный темп деления очень низок, дифференцированные клетки живут сравнительно долго. В регуляции пролиферативной активности принимают участие различные факторы, среди которых ведущее значение имеют факторы роста, соматомедины, полиамины, кейлоны и некоторые гормоны (гормон роста, инсулин, эстрогены, глюкокортикоиды) [Окулов В. Б., 1981- Гельштейн В. И., 1981].
Канцерогенные агенты оказывают не только непосредственное воздействие на клетку, вызывая в ней стойкое изменение генотипа, но и опосредованное, создавая в организме условия, благоприятствующие ее выживанию. Показано, что еще до появления обнаруживаемой опухоли, в первые часы и дни после воздействия канцерогена, в организме развиваются глубокие сдвиги, обеспечивающие, в конечном счете, энергетические и пластические потребности процесса превращения инициированной клетки в злокачественную опухоль.
Среди этих сдвигов прежде всего следует упомянуть нарушения углеводного и жирового обмена, изменений уровня биогенных аминов в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормональной регуляции пролиферации, изменения иммунитета [Дильман В. М., 1983- Анисимов В. Н., 1987].
Такие канцерогены, как 3-метилхолантрен, ДМБА, ДМНА, ДЭНА, НММ, ДМГ, пестицид ДДТ, общее рентгеновское облучение, вызывают у крыс повышение порога чувствительности гипоталамуса к ингибированию эстрогенами. В механизме этого эффекта канцерогенов может лежать их способность существенно модифицировать уровень и соотношение биогенных аминов в гипоталамусе крыс. Некоторые из них действуют преимущественно на норадренергические и дофаминергические структуры (ДМБА, ДМГ, НММ), тогда как другие — на серотонинергические (3-метилхолантрен). Имеются косвенные доказательства влияния 2-ААФ и ЭНМ на активность моноаминоксидазы. Существенное снижение уровня катехоламинов и серотонина в гипоталамусе развивается в отдаленные сроки после воздействия ионизирующей радиации. Механизм действия канцерогенных агентов на порог чувствительности гипоталамуса к стероидным гормонам может включать также и их эффект на рецепторы. У животных, подвергшихся воздействию химических и лучевых канцерогенов, наблюдаются весьма существенные нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.
На разных моделях канцерогенеза установлено, что у крыс еще до развития новообразований повышается толерантность к углеводам, нарушается регуляция секреции инсулина и соматомедина, в ряде случаев повышается уровень холестерина и триглицеридов в крови.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ
Развитие опухоли из инициированной, а затем трансформированной клетки происходит на фоне весьма интенсивного и весьма жесткого контроля системы противоопухолевой защиты. В этой системе важное место, наряду с друг ими факторами, занимают иммунный надзор (специфический противоопухолевый эффект) и естественная резистентность. В реализации стадии промоции и прогрессии канцерогенеза весьма существенная роль принадлежит нейроэндокринной системе, осуществляющей, в конечном счете, регуляцию пролиферации опухолевых клеток и метаболическое обеспечение их роста.
С открытием специфических противоопухолевых антигенов в начале 50-х годов и в последующие почти 20 лет специфический противоопухолевый иммунитет стал рассматриваться как основная (если не единственная) форма защитной реакции организма на опухоль. Эта точка зрения получила свое развитие в концепции иммунного надзора [Burnet F., 1970]. Основные аргументы в пользу противоопухолевой функции иммунного надзора сводятся к следующему:
- подавляющее большинство опухолевых клеток имеет на своей поверхности антигены, распознаваемые иммунной системой хозяина;
- распознавание измененных поверхностных клеточных компонентов ведет к мобилизации иммунных эффекторных механизмов, которые в определенных условиях элиминируют опухолевые клетки или длительно сдерживают их рост;
- все известные иммунодепрессанты способствуют развитию злокачественных новообразований (так, эффективная иммунодепрессия у больных при трансплантации почки сопровождается увеличением частоты злокачественных опухолей примерно в 10—100 раз);
- у больных с первичными иммунодефицитами повышена в 100—1000 раз вероятность развития злокачественных опухолей;
- индукция иммунной недостаточности (тимэктомия, спленэктомия) способствует учащению возникновения новообразований, особенно при инокуляции опухолеродных вирусов или трансплантации опухолевых клеток;
- все химические канцерогены угнетают иммунную реактивность;
- прогрессивный опухолевый рост сопровождается снижением иммунной реактивности в результате угнетения Т- и В-систем лимфоцитов;
- при некоторых формах рака латентный период совпадает с возникновением иммунной недостаточности;
- возникновение первичного рака одного вида способствует возникновению первичной опухоли другого вида;
- путем активной или пассивной иммунизации можно добиться создания специфической противоопухолевой резистентности;
- при старении, когда развивается вторичная иммунная недостаточность, рак возникает значительно чаще, чем у молодых особей.
Однако еще в 60-е годы высказывалось предположение о том, что иммунный надзор вряд ли является единственным возникающим в эволюции механизмом защиты opганизма от потенциально злокачественных клеток. Большинство спонтанных опухолей животных (и, возможно, человека), как впоследствии стало очевидно, не содержит строго специфических опухолевых антигенов [Old L., 1981].
В литературе имеются сообщения о том, что иммунодефицит не всегда увеличивает риск развития опухолей. Увеличение частоты опухолей у людей, подвергшихся воздействию иммунодепрессантов, ограничено некоторыми типами неоплазии (аденокарциномы легкого, первичные опухоли печени и желчных протоков, рак мочевого пузыря, щитовидной железы, саркомы мягких тканей, лимфомы, лейкозы и, возможно, опухоли шейки матки), тогда как нет аналогичных доказательств в отношении рака желудка, толстой кишки, молочной железы и бронхов [Doll R.. 1978]. В настоящее время ведущее значение в иммунном распознавании и отторжении злокачественных клеток придают системе неспецифической противоопухолевой резистентности [Дейчман И. Г., 1984].
Понятие о системе естественной противоопухолевой резистентности является широким и недостаточно четко сформулированным. Особенностями этой системы защиты организма от опухолей, в отличие от специфического противоопухолевого иммунитета, являются :
Видео: Внутренняя жизнь клетки
- иммунный неспецифический характер распознавания опухолевых клеток;
- готовность к немедленной реакции, не требующей предварительной иммунизации («спонтанная» цитотоксичность);
- способность к неспецифической активации;
- отсутствие «иммунной памяти».
Важным преимуществом этой системы защиты организма является то, что ее распознающая способность очень велика — она «узнает» присутствие в организме даже единичных опухолевых клеток. В то же время для специфического распознавания Т-лимфоцитами опухолевых клеток, несущих специфические трансплантационные опухолевые антигены, порог чувствительности лежит выше 105 клеток.
В реакцию системы естественной резистентности к опухолевым клеткам вовлекаются главным образом активированные макрофаги, естественные киллеры, естественные цитостатические клетки, нейтрофилы, естественные антитела и ряд гуморальных факторов (в том числе фактор некроза опухоли, интерферон и ряд продуцируемых Т-лимфоцитами интерлейкинов), регулирующие и лизирующие клетки-мишени. Важно подчеркнуть, что при нормальном функционировании систем специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета вероятность выживания единичных трансформированных клеток in vivo весьма невысока. Она повышается при некоторых врожденных иммунодефицитных заболеваниях, связанных с нарушением функции эффекторов естественной резистентности, воздействием иммунодепрессивных средств и при старении.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о глубоких сдвигах в различных звеньях нейроэндокринной и иммунной систем, развивающихся под влиянием различных агентов на ранних этапах канцерогенеза и способствующих реализации стадии промоции канцерогенеза. Как это было показано на различных экспериментальных моделях, нормализация некоторых из указанных сдвигов, например с помощью иммуномодуляторов тималина и эгшталамина, антидиабетических бигуанидов (фенформина и буформина), нейротропных препаратов дифенина и ДОФА и некоторых других, примененных непосредственно после воздействия канцерогена или одновременно с ним, существенно тормозит индуцированный канцерогенез, а также развитие спонтанных новообразований [Анисимов В. Н., 1987].
В этой главе кратко рассмотрены молекулярные механизмы, обусловливающие канцерогенное действие различных соединений, распространенных в окружении человека. В результате взаимодействия канцерогенов и организма прослеживается следующая цепь событий, заканчивающихся возникновением злокачественных новообразований.
Подавляющее большинство канцерогенных веществ, попадая в организм, спонтанно или же под влиянием ферментных систем образует электрофильные метаболиты, которые ковалентно связываются с нуклеофильными центрами компонентов клетки, в том числе и информационных макромолекул. В результате такого взаимодействия в последних образуются комплексы нуклеиновых оснований и электрофильных метаболитов канцерогенов — аддукты нуклеиновых кислот. Структура аддуктов зависит от особенностей строения канцерогенного метаболита и от локализации атомов в нуклеиновых основаниях, вступивших с ними в реакцию. Часть аддуктов может иметь иные комплементарные свойства, чем соответствующее нуклеиновое основание. В том случае, если ферменты не удалят аддукт из ДНК, в результате ее репликации могут произойти мутации: либо точковые, что характерно для аддуктов с конечными метаболитами простых алкилирующих канцерогенов, либо типа сдвига рамки считывания или вследствие нарушения конформации ДНК при образовании аддуктов с конечными метаболитами канцерогенных агентов более сложного строения. Следствием мутаций, расположенных в кодирующих или регуляторных участках генома клетки-мишени, может явиться искажение функции отдельных кодонов генов, что вызовет существенное изменение аминокислотных последовательностей белков, их структуры и функции. Самыми существенными в отношении инициации канцерогенеза являются мутации в определенных кодонах локусов протоонкогенов, так как это может вызвать их функционирование в качестве онкогенов. Экспрессия онкогенов приводит к появлению онкобелков, специфично взаимодействующих с внутриклеточными мишенями. Это вызывает запуск каскада молекулярных процессов, приводящих к злокачественной трансформации клеток. Мишенями действия онкобелков могут быть, с одной стороны, рецепторы клеточных мембран, эффекторы митогенных сигналов, а также ядерные белки, регулирующие транскрипцию клеточной ДНК. С другой стороны, онкобелки сами могут имитировать митогенный сигнал, обеспечивая инициированной клетке автономное деление без участия факторов роста.
Процесс превращения нормальной клетки в раковую многостадиен как на молекулярном уровне, так и на уровне фенотипа клетки. Этот процесс контролируется не одним онкогеном, а целым каскадом онкогенов, действующих кооперативно. Очевидно, кооперация функций онкобелков позволяет популяции трансформированных клеток противостоять защитным системам организма.
Канцерогены не только вызывают стойкие изменения генотипа клетки, но и оказывают многообразное влияние на тканевом, органном и организменном уровнях, создавая в ряде случаев условия, способствующие выживанию трансформированной клетки, а также последующему росту и профессии новообразований. Эти условия возникают в результате глубоких нарушений функции нейроэндокринной и иммунной систем. Некоторые из таких сдвигов могут варьировать в зависимости от особенностей канцерогенных агентов, что может быть обусловлено, в частности, различиями в их фармакологических свойствах. Наиболее общими реакциями на канцерогенное воздействие, существенными для возникновения и развития опухоли, являются изменения в уровне и соотношении биогенных аминов в ЦНС, в частности в гипоталамусе, сказывающиеся, среди прочего, на гормонально опосредованном усилении клеточной пролиферации, а также нарушения углеводного и жирового обмена, изменения функции различных звеньев иммунной системы.
Следует подчеркнуть, что многие из отмеченных выше звеньев канцерогенеза являются гипотетическими, а существование других строго доказано лишь в отношении некоторых моделей опухолевого роста. Поэтому попытки придавать отдельным фактам, полученным при изучении действия того или иного канцерогенного агента, характер общих закономерностей во многом необоснованны.
Очевидно, что дальнейшее развитие экспериментальной и теоретической онкологии позволит установить как общие механизмы канцерогенеза, свойственные всем агентам, так и особенности, присущие эффекту лишь отдельных канцерогенов. Поэтому вполне вероятно, что некоторые из рассмотренных в этой главе изменений в клетке и организме, связанные с действием канцерогенов, могут не иметь прямого отношения к канцерогенезу.
