Индивидуальный прогноз - общая онкология

Разработка методологии индивидуального прогнозирования приобретает в настоящее время все большее значение в силу целого ряда насущных обстоятельств. Прежде всего имеется в виду необходимость решения на базе научно обоснованного прогноза ряда задач, стоящих перед клинической онкологией и организацией противораковой борьбы.
К их числу в первую очередь должна быть отнесена оценка в каждом отдельном случае степени адекватности проводимого лечения. Действительно, улучшение показателей выживаемости во многом зависит от строгой индивидуализации планов лечения, которую трудно представить себе без наличия научно обоснованного предвидения течения опухолевого процесса.
Не меньшее значение имеет индивидуальный прогноз и для такой организации диспансерного наблюдения за больными злокачественными новообразованиями, которая позволила бы обеспечить своевременное выявление рецидива и метастазов опухоли. Особенно это становится важным с точки зрения возможности эффективного воздействия на последние и проведения при соответствующих показаниях курсов превентивного лечения онкологических больных.
Постоянный рост контингентов опухолевых больных также требует наличия четких критериев научно обоснованного прогноза, которые делают возможным составление корректных реабилитационных программ, включающих медицинский, социально-трудовой и психологический компоненты. Нельзя забывать и о существенной социальной значимости корректной информации родных и близких больного.
Помимо практического значения, разработка методов индивидуального прогноза представляет и несомненный теоретический интерес, проистекающий из необходимости количественного описания качественных признаков и явлений, характеризующих столь сложный биологический процесс, каким является опухолевый рост.

История развития прогноза.

 В историческом аспекте могут быть выделены три основных этапа развития и становления методов прогноза при злокачественных опухолях: 1) определение факторов, влияющих на течение и исход злокачественной опухоли- 2) определение объективных критериев оценки этих факторов- 3) разработка методов постановки прогноза при злокачественных опухолях.
Первый период, отдаленный от нас промежутком времени в 50—60 лет, когда ускоренными темпами развивалось хирургическое лечение злокачественных опухолей и становилась реальностью их лучевая терапия, характеризуется поиском факторов, определяющих течение и исход опухолевого процесса. Среди такого рода признаков, правда, не всегда достаточно детерминированных, назывались следующие: материнская почва, из которой развивается опухоль- толщина стенки исходного органа- гистологическое строение опухоли- возраст и конституция больного- состояние его ретикулоэндотелиальной системы, гормонального баланса и питания.
Однако для суждения о дальнейшей судьбе больных нельзя было ограничиться только перечислением прогностических факторов. Требовалось найти точные критерии их оценки, большую роль в разработке которых сыграло то обстоятельство, что они становились необходимыми для строгого упорядочения показаний к выполнению определенных видов хирургического и лучевого лечения онкологических больных.
Появились работы, основанные на тщательных клинико-морфологических исследованиях, в которых дается определение важнейших характеристик степени злокачественности опухоли. Прежде всего должна быть названа классическая работа R. Borrmann (1924) о макроскопической классификации опухолей (типы роста опухоли). Большое значение имела и концепция А. Broders (1932) о связи между степенью дифференцировки опухолевых элементов и отдаленными результатами лечения.
Наряду с уже указанными, в этот период проводится значительное число исследований, посвященных изучению закономерностей местного, регионарного и отдаленного распространения опухоли и определению степени его выраженности.
Все это создало реальные предпосылки для попыток научно обоснованного с клинико-морфологических позиций прогноза у больных основными формами злокачественных опухолей. Были предложены различные варианты сочетаний прогностических ориентиров, однако наиболее рациональными и полезными, сохраняющими свое значение и по настоящее время, оказались схемы группового прогноза, основанные на учете степени местного, регионарного и отдаленного распространения опухоли. Первыми классическими примерами таких схем явились группы и стадии С. Haagensen (1933) и С. Dukes (1940).
В нашей стране для определения стадии злокачественного процесса много было сделано Н. Н. Петровым, А. И. Серебровым, С. А. Холдиным, А. И. Раковым, М. Ф. Глазуновым, Н.   А. Краевским и другими учеными. Эти стадии представлены в соответствующих сборниках инструкций.
Но во всех приведенных примерах речь идет (и то лишь опосредованно) о групповом прогнозе, т. е. о возможности предположить исход заболевания у группы больных, объединенных по совокупности нескольких признаков, число которых обычно ограничивается двумя-тремя.
Понятно, что индивидуальный прогноз может быть осуществлен лишь на основе оценки комплекса проявлений опухоли, особенностей организма и лечебных факторов. Однако длительное время главным препятствием на пути к построению индивидуального прогностического заключения являлось отсутствие объективных методов количественной оценки прогностических признаков и их градаций.
Этот пробел во многом восполнила работа С. А. Холдина (1962), в которой было предложено количественное описание качественных признаков с помощью метода балльной оценки. В дальнейшем на основании названного метода проводилось индивидуальное прогнозирование у больных с некоторыми формами злокачественных опухолей [Холдин С. А., Березкин Д. П., 1966].
Однако метод балльной оценки, в свою очередь, нуждался в объективизации количественных оценок прогностических факторов. В ряде исследований удалось добиться более корректной количественной оценки таких признаков путем привлечения некоторых математических процедур, например метода линейной дискриминантной функции [Березкин Д. П. и др., 1966]. Своеобразное направление в изучении различных аспектов группового прогноза было создано Н. М. Эмануэлем, применившим для прогностической оценки отдельных факторов при различных формах злокачественных опухолей кинетический анализ данных выживаемости онкологических больных [Эмануэль Н. М., Евсеенко Л. С., 1970].
В настоящее время наиболее распространенной математической процедурой постановки индивидуального прогноза при злокачественных опухолях является метод максимума правдоподобия, или метод Неймана — Пирсона [Андерсон Т., 1963]. С его помощью созданы модели индивидуального прогноза у больных раком желудка, раком ободочной и прямой кишки, раком легкого, раком молочной железы, а также при злокачественных опухолях яичников, раке шейки матки, раке вульвы, хориокарциноме матки, при злокачественных лимфомах у детей и меланобластоме кожи [Березкин Д. П., 1969, 1971, 1979- Березкин Д. П. и др., 1966, 1968, 1986, 1987- Таджибаева Ю., 1977- Шашкова Н. Г., 1979- Петров А. М., 1980- Акуличева А. И., 1982- Филатов В. Н., 1983- Ли и др., 1984- Кряучюнас Р. И., 1984].
Следует подчеркнуть, что отечественная школа в данном разделе онкологии обладает несомненным приоритетом.

Главные этапы постановки индивидуального прогноза выглядят следующим образом:

1.  Выделение прогностических факторов.
2.  Сбор информации о прогностических факторах.
3.  Определение прогностического значения отдельных факторов.
4.  Определение наиболее информативных группировок прогностических факторов.
5.  Построение индивидуального прогностического заключения.

Для обеспечения названных этапов используют два метода: 1) клиникостатистический анализ степени влияния на течение и исход заболевания различных факторов с клинико-морфологическим обоснованием этого влияния;

1. анализ средствами математического аппарата.
2. й и 2-й этапы обеспечиваются применением клинико-статистического метода, в реализации 3-го и 4-го этапов участвуют оба метода, и, наконец, построение индивидуального прогностического заключения осуществляется с помощью математического метода.

При выборе факторов для последующего определения их прогностического значения они подразделяются на три основные группы: 1) факторы, характеризующие свойства опухоли- 2) факторы, характеризующие особенности организма- 3) факторы, характеризующие адекватность и степень радикальности предпринятого лечения.
Принципы, которыми руководствуются при выборе указанных факторов, могут быть сформулированы следующим образом:

1.  возможность получения наиболее точных и достоверных сведений о таком факторе и практическая доступность этих сведений;
2.  наличие зависимости в распределении градаций определенной группы признаков от фактора, выбранного для постановки прогноза;
3.  наличие определенной зависимости течения заболевания и отдаленных результатов лечения от фактора, выбранного для прогнозирования;
4.  клинико-морфологическая обоснованность, т. е. возможность дать определенную прогностическую оценку фактора, основанную на нашей осведомленности о причинах влияния последнего на течение и исход конкретного заболевания.

Одним из важнейших элементов индивидуального прогнозирования является наиболее рациональная дифференцировка признаков по степеням их выраженности.
Под степенью выраженности фактора мы понимаем его клинико-морфологическую характеристику, уточняющую проявление биологических свойств опухоли, особенностей организма, а также адекватности и степени радикальности предпринимаемого лечения в каждом конкретном случае, т. е. у каждого отдельного больного.
Именно такой дифференцированный подход к прогностической оценке факторов, влияющих на течение и исход заболевания, предшествующий оценке всего комплекса признаков, открывает путь к индивидуальному прогнозированию.
Математическую процедуру, как правило, должен предварять клиникостатистический анализ прогностического значения степеней выраженности (градаций) факторов, в основу которого положены три основных типа таблиц сопряженности:

1.  зависимость выживаемости больных от степеней выраженности отдельного прогностического признака;
2.  зависимость распределения степеней выраженности какого-либо фактора от степеней выраженности другого признака;
3.  зависимость выживаемости больных от сочетания степеней выраженности двух и более факторов.

Основные этапы метода максимума правдоподобия могут быть представлены здесь следующим образом.
Требуется отнести наблюдение (больного) в группу либо благоприятного, либо неблагоприятного прогноза. Две такие совокупности могут быть обозначены как А и В.
Классификация каждого из наблюдений зависит от вектора результатов измерений X = (xl, х2,...,х...), т.е. от имеющегося у каждого отдельного больного набора признаков. Следовательно, надо найти правило, по которому наблюдение (больной), если оно характеризуется множеством значений (х1, х2,..., х&bdquo-), относится к совокупности (группе) А, а при других значениях (х1, х2,... ,х.) — к В. Говоря об определенном наборе значения мы имеем в виду набор признаков (степеней выраженности прогностических факторов), имеющийся у каждого отдельного больного.

Для того чтобы классифицировать больного по имеющемуся набору признаков, метод максимума правдоподобия требует предварительно определить вес каждого из признаков, взятых для постановки прогноза. Определение удельного веса (весового коэффициента) степеней выраженности фактора происходит путем разделения исследуемого массива на две группы, отличающиеся между собой основным качеством (например, исходом заболевания).
Согласно правилу метода максимума правдоподобия при Z ^= 0 наблюдение (больной) относится к группе благоприятного прогноза и при Z < 0 — к группе неблагоприятного. Однако пороговое значение итогового прогностического индекса может быть и иным.
Следует обратить внимание на необходимость при постановке прогноза разделять весь массив наблюдений на две группы: 1) группу обучения и 2) группу экзамена (контроля).
Группа обучения выделена для процедуры получения удельных весов, а группа экзамена — для проверки, корректности применяемого математического аппарата. Другими словами, наблюдения данной группы, не участвующие в процедуре обучения, выполняют роль наблюдений ортоспективного прогноза, а индивидуальное прогнозирование у больных этой группы служит критерием уровня надежности применяемого метода, который в настоящее время может достигать 90% и более.
В заключение раздела об использовании математической процедуры следует остановиться на разъяснении
смысла выражения, обозначаемого как отношение правдоподобия.
Мы можем рассматривать (х) как вероятность попадания больного с наблюдаемым значением прогностического фактора (х) в группу благоприятного прогноза, а Р2 (х) — в группу неблагоприятного исхода заболевания. При оценке указанных вероятностей важна не столько сама по себе абсолютная величина, сколько соотношение этих величин между собой. Это положение может быть хорошо иллюстрировано рис. 68, на котором представлена гистограмма фактора «число регионарных метастазов».
Действительно, у больных с регионарными лимфатическими узлами, свободными от метастазов, вероятность остаться живыми намного превышает риск погибнуть от прогрессирования опухолевого процесса. При одиночном поражении эти вероятности можно считать весьма близкими по своей величине, а при множественных регионарных метастазах риск погибнуть явно преобладает над шансами остаться живыми.
Несколько слов о правилах составления гистограмм: по оси ординат откладываются величины вероятностей как благополучного (живые), так и неблагополучного (умершие) исхода- по оси абсцисс обозначены степени выраженности фактора, которым соответствуют эти вероятности.

68. Гистограмма фактора «число регионарных метастазов» (рак желудка).
1 — регионарные метастазы отсутствуют- 2 — одиночные- 3 — множественные.
На основании полученных удельных весов комплектуется прогностическая матрица, в которой каждой степени выраженности соответствует определенный весовой коэффициент признака. В качестве примера приведена прогностическая матрица прогнозирования у больных раком желудка (табл. 49).
Для составления итогового прогностического заключения из прогностической матрицы извлекаются величины удельных весов соответственно имеющимся у больного степеням выраженности прогностических факторов и подставляются в формулу (31), и после расчета величины итогового прогностического индекса определяется характер прогноза для каждого конкретного больного.
Анализ многочисленных групп факторов при различных формах злокачественных новообразований, дополненный математической процедурой исследования, позволяет выделить две основные группы факторов, играющих различную роль в развитии заболевания:  1) группа основных факторов и 2) группа производных факторов.
К 1-й группе относятся такие критерии степени злокачественности опухоли, как тип ее роста и гистологическое строение, а также локализация поражения в органе. К этой же группе должны быть отнесены и некоторые особенности организма, доступные нашей объективной оценке. Несомненно, что фактор времени существования опухоли в организме и скорость ее роста также входят в названную группу. Однако отсутствие достоверной информации практически не позволяет учитывать эти признаки. 2-ю группу составляют признаки, характеризующие степень местного и регионарного (отдаленного) распространения опухоли.
Говоря о двух основных группах факторов, в первую очередь следует иметь в виду первичность факторов 1-й группы по отношению к факторам 2-й группы. Именно от основной группы признаков и зависит выраженность степени местного, регионарного и отдаленного распространения опухоли. Иными словами, необходимо исходить из положения, что признаки 1-й группы имеют определяющее значение на основных этапах развития злокачественных опухолей.
Положение о наличии двух групп факторов, играющих различную роль на отдельных этапах развития опухолевого процесса, должно стать основополагающим как при составлении схем исследования прогностических признаков, так и при трактовке полученных результатов.
При постановке индивидуального прогноза весьма полезно также учитывать феномен множественности значений признаков, под которым понимается изменение их количественных значений в зависимости от ситуации, в которой они находятся.
Проиллюстрируем этот феномен конкретными данными (табл. 50, 51).

ТАБЛИЦА 49. Матрица удельных весов степеней выраженности прогностических факторов (рак желудка)

ТАБЛИЦА 50. Удельные веса степеней выраженности фактора «отступление от проксимального края опухоли»

ТАБЛИЦА 51. Удельные веса степеней выраженности фактора «отступление от проксимального края опухоли» в зависимости от фактора «тип роста опухоли»

Оказывается, что ориентация признака «отступление от проксимального края опухоли» на фактор «тип роста опухоли» в значительной мере уточняет прогностическое значение степеней выраженности данного признака, как это видно из таблиц 50 и 51.

Феномен множественности значений признаков дает основание для применения метода ориентации, необходимым условием корректности использования которого является обязательная ориентация факторов производной группы на факторы основной.
Не касаясь того теоретического интереса, который в биологическом аспекте может представить углубленное изучение вышеназванного феномена, укажем лишь на его практическое значение. Феномен множественности значений признаков и основанный на нем метод ориентации признаков позволяют по-новому подойти к построению прогностических и диагностических схем, а также внести определенные коррективы в оценку результатов некоторых экспериментальных исследований.