Иммунология метастазирования - общая онкология
Видео: Чудаков С.Ю., WG66: Med-IT.EDU 29.09.2016 доклад
Важным фактором, определяющим клиническое течение злокачественных опухолей и их потенции к метастазированию, является состояние клеточного и гуморального иммунитета.
Большинство исследователей придерживаются концепции R. Prehn (1970) о значении иммунологического надзора в процессе возникновения прогрессии и метастазирования злокачественных опухолей. Ей противопоставляется концепция иммуностимуляции опухолевого роста [Burnet, 1976]. Как подчеркивает Г. И. Дейчман (1979), обе эти концепции исходят из представления об иммунологическом распознавании опухолевых клеток, в результате чего, по R. Prehn, происходит отторжение опухолевых клеток, а по Burnet — стимуляция их роста. На основании критического анализа фактов, подтверждающих указанные концепции и противоречащих (низкая антигенность и моноклональный характер большинства спонтанных опухолей, относительно высокий порог распознавания Т-лимфоцитами специфического трансплантационного опухолевого антигена, низкая частота спонтанных опухолей у бестимусных мышей). Г. И. Дейчман представил систему доказательств важной роли в онкогенезе неспецифической естественной резистентности, чему еще в 20 —30-е годы были посвящены фундаментальные исследования школы А. А. Богомольца [Богомолец А. А., 1958]. Надо полагать, что противоопухолевая и противометастатическая сопротивляемость организма обеспечивается взаимодействием двух систем: естественной резистентности и Т-лимфоидной системы, ответственной за специфический противоопухолевый иммунитет.
Различают две связанные между собой формы иммунного ответа на опухоль — клеточный, характеризующийся накоплением сенсибилизированных к опухолевым клеткам лимфоцитов, и гуморальный. Клеточные факторы иммунитета обычно (но не всегда) имеют выраженную противоопухолевую направленность, в то время как гуморальные проявляются неоднозначно. В одних ситуациях они действуют в синергизме с клеточными факторами и усиливают противометастатическую реакцию, тогда как в других случаях гуморальные факторы противодействуют клеточным, ослабляя общий иммунный ответ.
Основная схема взаимодействия клеточного и гуморального иммунного ответа сводится к следующему. Сенсибилизированные к опухоли Т-лимфоциты (клетки-киллеры) соединяются с опухолевыми клетками и способствуют их отторжению. Другая субпопуляция Т-лимфоцитов (клетки-супрессоры) стимулирует размножение В- лимфоцитов и продукцию ими противоопухолевых антител.
В пожилом возрасте, а также под влиянием различных неблагоприятных факторов (главным из которых является активация гипоталамо-гипофизарной и надпочечниковой системы) происходит перераспределение субпопуляций Т-лимфоцитов с уменьшением клеток-киллеров и преобладанием клеток- супрессоров. Развивающаяся при этом иммунологическая супрессия создает предпосылки для инфекций, аутоиммунных заболеваний, а также для возникновения, прогрессии и метастазирования злокачественных опухолей.
По мере прогрессии опухоли реакции клеточного иммунитета снижаются. Развитие регионарных и отдаленных метастазов происходит в условиях выраженной депрессии киллерной функции лимфоцитов.
В последнее время получены доказательства того, что Т-супрессоры, а также В-система и показатели гуморального иммунитета при раке не угнетены, а депрессированы. Поэтому, по современным представлениям, точнее говорить не об иммунодепрессии, а об иммунодиссоциации у онкологических больных.
Циркулирующие в крови и лимфе Т- и В-лимфоциты «распознают» появившиеся в организме опухолевые клетки (первый барьер). Если состояние клеточного иммунитета удовлетворительное, а опухолевых клеток немного, то развитие опухоли может не наступать. В противном случае, при формировании первичной опухоли, в организме может наступить перераспределение Т- лимфоцитов (киллеров), которые инфильтрируют строму опухоли и становятся вторым барьером, который препятствует ее распространению. Функции третьего барьера берут на себя регионарные лимфатические узлы, которые могут сравнительно длительное время препятствовать формированию лимфогенных метастазов и дальнейшей диссеминации опухоли. Поэтому наряду с оценкой основных показателей клеточного и гуморального иммунитета у онкологических больных существенное значение приобретает иммуноморфологи ческое изучение стромы опухоли и регионарных лимфатических узлов.
Во многих исследованиях показана выраженная инфильтрация стромы опухоли лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами (при раке молочной железы, шейки и тела матки, семиноме, хорионэпителиоме, меланобластоме и др.). Замечено, что выраженная лимфоидная инфильтрация опухоли препятствует или отдаляет сроки возникновения регионарных и отдаленных мегастазов, чем и объясняется благоприятное прогностическое значение этого феномена.
Последовательность вовлечения лимфатических узлов и характер их гистологических изменений под влиянием проникающих в них опухолевых клеток были многократно описаны в литературе. Постулируется, что вначале лимфатические узлы «сопротивляются» росту опухолевых клеток, а когда их защитный потенциал снижается, опухолевые клетки в лимфатических узлах уже больше не погибают- наоборот, они остаются жизнеспособными и дают начало лимфогенным метастазам.
Действительно, вначале в лимфатических узлах развиваются процессы, препятствующие внедрению в них и развитию опухолевых клеток. Эта стадия патологами начала нашего века была названа синусным катаром. Для последнего характерна картина, свойственная, как теперь стало известно, раздражению лимфатического узла под влиянием любого антигенного стимула: микробного, грибкового,
белкового, тканевого и т. д. Следовательно, синусный катар неспецифичен по своей природе, он отражает то обстоятельство, что лимфатический узел реагирует на опухоль как на источник антигенного раздражения. В настоящее время разработаны более точные критерии иммуноморфологических реакций регионарных лимфатических узлов у онкологических больных. Согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1974), выделены три наиболее часто встречающихся варианта изменений лимфатических узлов.
При изменениях, протекающих по клеточному типу, отмечается гиперплазия паракортикальной зоны- первичные лимфоидные фолликулы не развиты, зародышевые центры редуцированы, мозговые тяжи не дифференцируются. Паракортикальная (Т-) зона «заселяется» Т-лимфоцитами. При изменениях, протекающих по гуморальному типу, отмечается утолщение кортикального слоя за счет увеличения числа лимфоидных фолликулов и разрастания зародышевых центров. В петлях ретикулоэндотелиальной системы зародышевых центров и мозговых тяжей определяется большое количество крупных лимфоидных клеток, плазмоцитов и макрофагов. Кортикальная (В-) зона «заселяется» В-лимфоцитами. При смешанном типе отмечаются гиперплазия и Т-, и В-зон. У больных без метастазов в лимфатические узлы отмечаются гиперплазия Т-зоны, а при поражении регионарных коллекторов — гиперплазия В-зоны узлов. Иными словами, выраженная реакция лимфатических узлов по клеточному типу свидетельствует о полноценной «киллерной» функции Т-лимфоцитов, способных окружать и убивать поступающие в узлы опухолевые клетки. Если лимфогенный метастаз все же формируется, то на первых этапах (микрометастазы) в узлах отмечается повышенное количество активных Т-лимфоцитов. Некоторое время они выполняют барьерную функцию, препятствуя дальнейшей диссеминации. Затем происходит обеднение лимфатических узлов Т-лимфоцитами и при морфологическом исследовании выявляется реакция узлов по гуморальному типу [Бохман Я. В., 1978].
Таким образом, регионарным лимфатическим узлам можно приписывать две защитные функции — механическую барьерную и иммунологическую. Первая из этих функций ограничивает и отсрочивает широкую диссеминацию опухоли. Однако задержку опухолевых клеток в лимфатических узлах нельзя приписывать только механической фильтрирующей функции, которая является кратковременной. В значительной степени это происходит и благодаря иммунологической функции лимфатических узлов.
Поскольку сейчас уже никто не отрицает важной противометастатической роли регионарных лимфатических узлов, то, естественно, возникает вопрос, не уменьшается ли способность организма больного противостоять развитию метастазов, если производится профилактическая лимфаденэктомия.
Классическим принципом хирургического и лучевого лечения большинства локализаций рака является удаление и (или) облучение не только первичной опухоли, но и анатомической зоны ее регионарного метастазирования. Между тем G. Crill (1972) рассматривает удаление лимфатических узлов как вмешательство, ослабляющее защитные силы организма. Автор полагает, что лимфатические узлы могут еще активно сопротивляться опухолевой инвазии, вырабатывая противоопухолевые антитела и продуцируя клетки-киллеры. С его точки зрения регионарные лимфатические узлы, являющиеся важным звеном иммунологической защиты организма, необходимо щадить при операции и облучении.
Такое представление, однако, кажется упрощенным и далеко не исчерпывает проблемы. В настоящее время доказано, что иммунологическая реактивность при раке не сводится только к «полицейской службе надзора», ограждающей организм от мигрирующих раковых клеток. Она может также вызывать индифферентное отношение организма к опухолевым клеткам (толерантность) и, более того,— феномен ускорения их роста [Prehn R., 1976]. Иными словами, лимфоциты из регионарных узлов и противоопухолевые антитела могут и тормозить, и усиливать рост метастазов. Остроумно сформулировал эту проблему Leighton (1967), который полагал, что регионарные лимфатические узлы могут стать либо гибельной ловушкой, либо оазисом для мигрирующих опухолевых клеток. Совокупность имеющихся экспериментальных и клинических данных позволяет допустить обе эти возможности, которые детерминированы во времени. В связи с этим концепции G. Crill (1972) представляется односторонней. Не располагая надежными критериями оценки иммунного статуса организма в целом и регионарных лимфатических узлов в особенности, он предлагает воздерживаться от их удаления.
Накопленный клинический опыт свидетельствует, однако, что при многих злокачественных опухолях так называемая профилактическая лимфаденэктомия (при неувеличенных лимфатических узлах) является на самом деле лечебной, так как улучшает отдаленные результаты у больных раком молочной железы [Дымарский Л. Ю., 1980], шейки и тела матки [Бохман Я. В., 1976], наружных половых органов и ряда злокачественных опухолей.
