Химиотерапия опухолей у детей - общая онкология

Химиотерапия злокачественных опухолей у детей осуществляется теми же препаратами, что и у взрослых. В табл. 40 приведены наиболее применяемые в детской онкологии препараты и их дозировки.
В настоящее время химиопрепараты крайне редко применяются в режиме монохимиотерапии, а предпочтение отдается схемам полихимиотерапии.
Наиболее распространенными комбинациями являются:   1) сочетание винкристина и циклофосфана- 2) сочетание винкристина и актиномицина D- 3) сочетание винкристина, циклофосфана и актиномицина D- 4) сочетание эмбихина (циклофосфана, винбластина, допана), винкристина, натулана и преднизолона- 5) сочетание циклофосфана (винкристина), 6-меркаптопурина, метотрексата и преднизолона.
Гемобластозы (злокачественные заболевания кроветворной и лимфоидной ткани) составляют более половины всей онкологической заболеваемости у детей. Исходя из последней классификации ВОЗ (1976), к гемобластозам следует относить все разновидности лейкозов, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), нелимфогранулематозные лимфомы (лимфо- и ретикулосаркома по старой классификации) и гистиоцитоз X. Насколько правомочно подобное объединение различных по своему происхождению заболеваний покажут время и будущие исследования, однако с практической точки зрения такой подход представляется вполне логичным.
В общей статистике гемобластозов на первом месте (около 70%) находится лейкоз. У детей преобладает острый лимфобластный лейкоз (OЛЛ), пик частоты которого приходится на возраст от 2 до 5 лет- значительно реже диагностируются миелоидная форма и острый недифференцированно-клеточный лейкоз. Хронические формы лейкозов составляют у детей не более 5%. До 1948 г. почти все случаи OЛЛ были фатальны, поскольку спонтанные ремиссии являются казуистикой. Современная терапия OЛЛ у детей («тотальная» терапия) включает несколько этапов: индукции ремиссии, фазу профилактики поражения ЦНС и этап консолидации ремиссии.
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) занимает 2-е по частоте место среди гемобластозов.
В детском возрасте имеется 2 пика заболеваемости, приходящиеся на 4— 5 и 9—10 лет. В настоящее время накопилось достаточно доказательств, что лимфогранулематоз у детей представляет собой процесс, отличный от лимфогранулематоза взрослых. В то же время по своим клиническим проявлениям (стадия заболевания, частота общих симптомов, длительность заболевания до биопсии) различий в зависимости от возраста не выявлено. До 10-летнего возраста мальчики заболевают в 3 — 4 раза чаще, чем девочки. Заболевание, как правило, проявляется бессимптомным увеличением периферических лимфатических узлов, однако при углубленном обследовании выявляется большее распространение процесса, чем это представлялось на основании клинического осмотра.

ТАБЛИЦА 40. Дозировка наиболее применяемых химиопрепаратов для лечения злокачественных опухолей у детей

Обследование больного начинается с биопсии, позволяющей подтвердить клинический диагноз- при этом приблизительно в 85% случаев удается установить и гистологический вариант по Rye-классификации (лимфоцитарное преобладание, нодулярный склероз, смешанноклеточный тип, лимфоцитарное истощение). После подтверждения диагноза дальнейшие исследования направлены на выяснение степени распространенности процесса и установление стадии заболевания. Наиболее распространенной в СССР является Rye-классификация, предполагающая выделение 4 клинических стадий с учетом отсутствия (А) или наличия (В) симптомов интоксикации (зуд, проливные ночные поты, лихорадка выше 38 °С). Более современна Ann-Arbor- классификация (1971), но она еще не получила широкого распространения в нашей стране. Ведущее значение при диагностике степени распространенности лимфогранулематоза имеют рентгенологические методы исследования. В 65 % всех наблюдений имеет место увеличение внутригрудных лимфатических узлов, как правило, умеренно выраженное и асимметричное. В первую очередь вовлекаются паратрахеальные и загрудинные узлы, реже трахеобронхиальные. У детей до 10 лет лимфатические узлы средостения поражаются реже, чем в старшем возрасте. Поражение легких, встречающиеся в 15% наблюдений, развивается чаще всего по контакту — с увеличенных корневых и медиастинальных лимфатических узлов. Кроме того, наблюдаются диссеминированные гематогенные поражения в виде множественных узловых образований различной величины- лобиты и милиарные формы у детей редки. В ряде случаев легочные инфильтраты представляют собой полостные образования. Вовлечение в процесс сердца наблюдается редко.
Ведущим рентгенологическим методом оценки состояния забрюшинных лимфатических узлов является лимфография, выявляющая специфическое поражение лимфатических узлов в 68% наблюдений. Основными признаками поражения являются образование конгломератов увеличенных узлов, разрыхленность их структуры, наличие множественных мелких дефектов наполнения, деформация узлов. Лимфография позволяет диагностировать поражение забрюшинных лимфатических узлов, оценить эффективность лучевой и полихимиотерапии, своевременно выявить рецидив заболевания, определить место биопсии лимфатических узлов при лапаротомии. Наряду с лимфографией изображение лимфатических узлов забрюшинного пространства можно получить с помощью эхографии и компьютерной томографии.
Костные поражения наблюдаются в 5 % случаев ранее не леченного лимфогранулематоза. Чаще всего поражаются грудной и поясничный отделы позвоночника, кости таза, при этом в рентгенологической картине преобладают литические очаги с периостальной реакцией.
Из нуклидных исследований имеют значение варианты полипозиционной сцинтиграфии печени, селезенки, костного мозга. Результаты, полученные у взрослых, свидетельствуют о высокой информативности метода для выявления очагов лимфогранулематоза в вышеуказанных органах, однако в детской практике их применение лишь начинается.
Широкой дискуссии подверглась целесообразность использования в диагностике у детей эксплоративной лапаротомии со спленэктомией. На первых этапах изучения метода авторы, привлеченные его высокой информативностью, настаивали на применении операции у всех первичных больных лимфогранулематозом, однако ранние и поздние осложнения привели к пересмотру показаний к операции в детской практике. На сегодня наиболее правомочным представляется применение операции у детей старше 7 лет со IIA и IIIA стадиями и в тех случаях, когда ожидаемая информация изменит лечебную тактику.
Как и у взрослых, за последние 20 лет отмечается определенная эволюция взглядов на лечение лимфогранулематоза. В большинстве случаев у детей методом выбора является комплексное лечение. Это обусловлено тем обстоятельством, что лишь у 1 /3 больных диагностируются ранние (I —II) стадии заболевания, а у 2/3 пациентов при углубленном исследовании выявляются III —IV стадии. Схемы радикальной лучевой терапии различны и зависят от стадии процесса. Если при I —IIA стадиях проводится облучение зон поражения и смежных с ними лимфатических коллекторов дозами около 40 Гр, то при IIIA стадии облучаются все лимфатические коллекторы, расположенные как выше, так и ниже диафрагмы, и селезенка, если не выполнялась диагностическая лапаротомия. В случаях, когда у больного имеются симптомы интоксикации, а распространение процесса по лимфатической системе укладывается в I—III стадии, радикальное облучение начинается только после того, когда применение 2 — 3 циклов комбинированной химиотерапии купирует симптомы интоксикации. В IV стадии облучаются лишь манифестирующие очаги, основным же методом лечения является комбинированная химиотерапия. При использовании современных методов диагностики и терапии удается достичь удовлетворительных 5-летних результатов. Так, при I стадии 100% больных живы к 5-летнему сроку, при IIA и IIIA стадии выживаемость равна 96,6% (частота безрецидивного течения 72,6%). Хуже результаты при 2В —IIIB и IV стадиях: 5-летняя выживаемость составляет 69,5%, а частота безрецидивного течения — 32,6%.
Неходжкинские лимфомы составляют 5 — 10 % злокачественных новообразований детского возраста. Известно много гистологических классификаций неходжкинских лимфом, однако ни одна из них не удовлетворяет требованиям клиницистов. В отличие от взрослых, у детей практически не диагностируются нодулярные формы, а преобладают диффузные варианты с весьма неблагоприятным прогнозом.
Чаще болеют мальчики, возрастной пик отсутствует. Определенной клинической симптоматики нет, а характер жалоб зависит от первично пораженной области. Симптомы интоксикации (в отличие от больных лимфогранулематозом) диагностируется реже. Определение стадии процесса проводится согласно клиническим классификациям, но предпочтение отдается Ann-Arbor-классификации. После морфологической верификации диагноза (желательно гистологической, но нередко приходится ограничиваться цитологическим исследованием) выполняется ряд исследований для достоверного определения стадии заболевания. В первую очередь это относится к исследованию костномозгового пунктата (у 30% больных в дебюте заболевания имеется вовлечение костного мозга в процесс) и спинномозговой жидкости.
Внутригрудные поражения наблюдаются у 13 больных неходжкинскими лимфомами. В основном вовлекаются лимфатические узлы средостения, иногда в сочетании с корневыми. В целом рентгенологическая картина неспецифична, за исключением частоты сдавления трахеи и крупных сосудов. Значительно реже, чем при лимфогранулематозе, развиваются легочные поражения- нодулярные, нечетко очерченные инфильтраты и прямое распространение процесса на легочную ткань с пораженных медиастинальных узлов. У каждого 7-го ребенка рентгенологически определяются плевральные выпоты, не характерные для лимфогранулематоза.
Частота поражения забрюшинных лимфатических узлов, выявляемого при лимфографии, примерно столь же высока, что и при лимфогранулематозе.
Желудочно-кишечный тракт вовлекается в процесс у 20% пациентов. Чаще всего поражаются илеоцекальный угол и тонкая кишка.
Поражения костей столь же часты, что и изменения желудочно-кишечного тракта. Рентгенологическая картина неспецифична, преобладают мелкоочаговая деструкция, реже — остеобластические очаги.
Основным методом лечения неходжкинских лимфом у детей является применение химиопрепаратов в сочетании с облучением основных очагов поражения при I —II стадиях. Сегодня нет полной ясности, следует ли лечить нодулярную лимфому менее интенсивно, чем диффузные варианты. При поражении кишечника (если имеются технические возможности к радикальному оперативному вмешательству) хирургическое пособие входит в комплекс лечения. Дозы облучения пораженных зон колеблются от 35 до 40 Гр, однако преимущество той или иной дозы не доказано. При неблагоприятных в прогностическом отношении вариантах по достижении полной ремиссии проводится облучение спинного и головного мозга дозами 15 — 20 Гр. Схема комплексного лечения неходжкинских лимфом в какой-то мере повторяет принципы, заложенные в «тотальную» терапию лейкозов, т. е. включает индукцию ремиссии, профилактику поражения ЦНС, консолидацию ремиссии и поддерживающую терапию. Набор химиопрепаратов, применяемых для лечения неходжкинских лимфом, мало отличается от предложенного для OЛЛ.
Рецидивы заболевания, как правило, возникают в течение первого года наблюдения, реже — в течение второго года. Характерно, что более часто наблюдаются костномозговые рецидивы и поражение ЦНС. Большинство авторов сообщают, что выживаемость больных составляет около 15 — 20%. Исключение составляют так называемые «абдоминальные формы», при которых выживаемость (при условии проведения комплексного лечения) достигает 45%.
Гистиоцитоз X по новой классификации ВОЗ следует относить к гемобластозам. В настоящее время выделяются доброкачественный вариант этого заболевания (эозинофильная гранулема по старой терминологии) и злокачественный вариант (болезни Хенда — Шюллера и Леттерера — Зиве). Наиболее часто доброкачественный вариант выявляется у детей до 7 лет и манифестируется, как правило, поражением какой-либо кости (гораздо реже встречаются множественные очаги в костях). При злокачественном варианте гистиоцитоза X возможно поражение различных систем и органов (лимфатические узлы, кожа, слизистые оболочки, легкие, печень). Кости — наиболее частая локализация поражения (череп, ребра, бедро, таз, позвоночник, нижняя челюсть, плечо и пр.). Поражение легочной ткани развивается не более чем у 10% пациентов. Вовлечение вилочковой железы и медиастинальных лимфатических узлов наблюдается редко, как правило, при диссеминированной форме заболевания. Лечение гистиоцитоза X зависит от типа процесса: при доброкачественном варианте с поражением одной кости оптимальным является проведение лучевой терапии в низких дозах (15 —20 Гр), при злокачественных вариантах заболевания оправданной является полихимиотерапия. Наиболее распространенными комбинациями препаратов являются схемы, включающие хлорамбуцил, винбластин, циклофосфан и преднизолон. Если заболевание сопровождается симптомами несахарного диабета, то дополнительно назначается симптоматическая терапия. Прогноз заболевания также зависит от типа процесса и возраста. Нередко причиной смерти является не генерализация опухолевого процесса, а присоединившиеся интеркуррентные заболевания.
Нейробластома. Нейрогенные опухоли у детей чаще всего представлены нейробластомами и могут встречаться на протяжении всего периода детства. Многие авторы считают их врожденными. Опухоль развивается из эмбриональных клеток симпатической нервной системы. При нейробластомах у детей иногда наблюдается феномен «созревания», когда при минимальном лечебном воздействии (или без него) опухоль становится доброкачественной.
Клинические проявления нейробластомы зависят от первичной локализации: нейробластомы средостения, как правило, диагностируются случайно при рентгенологическом исследовании грудной клетки, нейробластомы забрюшинного пространства сопровождаются наличием опухолевого симптомокомплекса, но наиболее часто ребенка начинают обследовать по поводу болей в животе, конечностях или длительно существующей анемии. Диагностические мероприятия зависят от локализации опухоли, и, помимо физикальных и лабораторных методов, выполняется ряд рентгенологических исследований. При доступности выполняется биопсия опухоли или пораженного лимфатического узла.
Для определения распространенности опухолевого процесса необходимы сканирование печени, почек, костей скелета, нижняя прямая лимфография, стернальная пункция.
Наиболее широкое применение за рубежом находит классификация, предполагающая выделение 4 стадий:

1.  Опухоль в пределах первично пораженного органа.
2.  Опухоль инфильтрирует окружающие ткани, но не переходит за среднюю линию тела- возможны регионарные метастазы на той же стороне.
3.  Опухоль переходит за среднюю линию- поражение регионарных лимфатических узлов с обеих сторон.
4.  Метастазы в кости скелета, паренхиматозные органы, мягкие ткани и отдаленные лимфатические узлы.

В последние годы известны попытки применения классификации по системе TNM.
При локальных формах (I — II стадии) необходимо стремиться к удалению опухоли. Послеоперационная лучевая терапия проводится в дозах 25 — 35 Гр одновременно или последовательно с полихимиотерапией (винкристин + циклофосфан). У больных в III стадии в предоперационном периоде проводится и химиотерапия. Если под влиянием консервативного лечения опухоль уменьшается в размерах, то ставится вопрос о хирургическом вмешательстве. В тех случаях, когда иссечение выполнено нерадикально, проводится курс лучевой и полихимиотерапии. Систематическая химиотерапия теми же препаратами осуществляется в течение 2 лет.
При IV стадии заболевания проводится консервативное лечение (лучевая + химиотерапия).
Опухоль Вильмса (нефробластома). Опухоли почек у детей представлены в основном эмбриональной нефробластомой (опухоль Вильмса). Клиническая картина опухоли Вильмса не имеет каких-либо специфических проявлений. Первым симптомом чаще всего является пальпируемая опухоль, сопровождающаяся периодическими болями в животе, увеличением его в размерах и асимметрией. Значительно реже отмечаются субфебрильная температура тела и гематурия. Нарушение общего состояния и ухудшение самочувствия наблюдаются, как правило, в далеко зашедших стадиях. Четкую информацию о функции почек и строении чашечно-лоханочного аппарата дает внутривенная или инфузионная урография. Рентгенологическое исследование может быть дополнено сканированием почек. Для установления степени распространенности опухолевого процесса выполняются рентгенограмма органов грудной полости, сканирование печени. Для практического применения может быть рекомендована классификация, широко используемая за рубежом.

I стадия — опухоль ограничена почкой и полностью иссечена.
III стадия — имеются регионарные метастазы- операция нерадикальна- гематогенные метастазы не выявлены.
IV стадия — наличие гематогенных метастазов (легкие, печень, кости).
V стадия — двусторонняя опухоль Вильмса.

Попытки стадирования по системе TNM только начинаются.
Лечение зависит от стадии заболевания. Предоперационный курс лучевой терапии (10 Гр за неделю) в суммарной дозе от 15 до 25 Гр (в зависимости от возраста). Нефроуретерэктомия. Послеоперационный курс лучевой терапии (при радикальных вмешательствах — до общей дозы с учетом предоперационного облучения — 30—35 Гр на ложе опухоли и зону регионарного метастазирования- после нерадикальных операций объем облучения решается индивидуально). В послеоперационном периоде проводится 5-дневный курс химиотерапии актиномицином D в разовых дозах 15 мкг/кг или комбинацией винкристина и актиномицина D. Курс химиотерапии следует начинать в первые 3 дня после операции. При IV стадии проводится комбинированное лечение (лучевая + химиотерапия), после чего может быть решен вопрос о целесообразности оперативного вмешательства.
Диспансеризация и противорецидивные курсы химиотерапии проводятся в течение 2 лет: в 1-й год после операции — каждые 2 мес., на 2-м году — через каждые 3 мес. При диспансерном осмотре необходимо выполнять рентгенографию легких, сканирование печени и почки (возможно поражение второй почки).
Злокачественные опухоли костей. Костные саркомы составляют около 10% всех злокачественных новообразований у детей. Среди них часто встречаются остеосаркомы и опухоли из элементов костного мозга (саркома Юинга и первичная костная ретикулосаркома).
Клиническая картина остеосаркомы, ее диагностика, методы определения степени распространенности опухолевого процесса и лечение принципиально не отличаются от таковых у взрослых.
Ведущим лечебным методом при остеосаркоме остается оперативный (ампутация). Возможно применение комбинированной терапии с предоперационным облучением очага поражения в дозе 60 — 70 Гр в течение 2 мес. и ампутация конечности (сразу после облучения или через 6 мес. при отсутствии метастазов в легкие). Следует признать, что существенного улучшения результатов при комбинированном лечении остеосарком до настоящего времени не отмечено, поскольку отсутствуют эффективные химиопрепараты. Известны попытки применения полихимиотерапии (адриамицин, метотрексат), но достигнутые результаты еще не позволяют рекомендовать этот метод для внедрения в клиническую практику.
Для определения распространенности процесса при опухолях из элементов костного мозга необходимо проводить рентгенографию легких, при показаниях — нижнюю прямую лимфографию, сканирование печени и костей скелета (либо рентгенографию костей), стернальную пункцию.
Лечебная тактика при опухолях из элементов костного мозга консервативная. При локально-регионарных формах (I —II стадии) проводится облучение всей пораженной кости в дозах 50—60 Гр и полихимиотерапия (винкристин + циклофосфан). При первично-генерализованных формах (IV стадии) применяется полихимиотерапия (винкристин + циклофосфан + метотрексат- циклофосфан + дактиномицин + винкристин) и паллиативное облучение первичного очага.
По окончании основного курса лечения проводятся поддерживающая химиотерапия циклофосфаном (300 мг/м2 еженедельно в течение 24 мес.) и курсы реиндукции (каждые 2 мес.) теми же препаратами, что и при первичном лечении, но в дозах, сниженных на 50%.
Опухоли мягких тканей. Злокачественные опухоли мягких тканей у детей являются довольно редкими новообразованиями и встречаются примерно одинаково во всех возрастных группах.
Клиническая картина, диагностика и классификация данных опухолей не имеют особенностей по сравнению со взрослыми.
Наиболее частыми злокачественными опухолями мягких тканей у детей являются эмбриональная рабдомиобластома и липосаркома, встречающиеся преимущественно у детей до 5 лет. Реже наблюдаются ретикулосаркомы, ангиосаркомы и синовиальные саркомы. Свыше 30% мягкотканных сарком по гистогенезу относятся к группе неклассифицируемых. Лечебная тактика у детей отличается стремлением избежать калечащих операций.
Как правило, должна осуществляться комплексная терапия. Опухоли относительно небольших размеров (до 10 см) должны подвергаться широкому иссечению с последующей лучевой и химиотерапией (особенно при рабдомиосаркоме, ретикулосаркоме).
При обширных опухолях, радикальное удаление которых требует проведения калечащих операций, необходимо начинать с лучевой терапии (доза на очаг 60 Гр) и полихимиотерапии (винкристин  +актиномицин D- винкристин + циклофосфан + метотрексат- винкристин + циклофосфан + актиномицин D). После окончания консервативной терапии решается вопрос о возможности и объеме оперативного вмешательства.
Злокачественные опухоли других лока