Лечение больных раком тела матки - общая онкология

Рак тела матки по уровню заболеваемости занимает 2 —3-е место среди злокачественных опухолей женских половых органов. В развитых странах отмечается постепенное, но неуклонное повышение частоты этого вида рака. Так, например, к концу 70-х годов в США рак тела матки зарегистрирован как наиболее частая злокачественная опухоль женских половых органов. В СССР в 1970 г. впервые зарегистрировано 8419 больных (6,4 на 100000 женщин), в 1977 г.—11718 (8,5), в 1980 г.- 13962 (9,8), в 1985 г.- 16562 (11,2) [Бохман Я. В., 1985].
Биологическое своеобразие рака тела матки состоит в том, что у большинства больных рак развивается на фоне предшествующих ему эндокринно-обменных нарушений в организме в виде ановуляции, гиперэстрогении в сочетании с дефицитом прогестерона, ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, гипертонической болезни. Встречаясь в различных сочетаниях, эти нарушения образуют хорошо очерченный клинический симптомокомплекс. В развитии представлений о патогенезе рака тела матки важную роль сыграли исследования R. Schroder (1954), J. Larson (1954), выявивших значение гиперэстрогении, S. Way (1954), A. Lipschutz(1957), установивших связь характерных для больных раком тела матки метаболических нарушений с гиперфункцией гипофиза и надпочечников. Согласно «гипоталамической» концепции В. М. Дильмана (1968, 1983), первичным и главным механизмом, вызывающим характерный эндокринно-обменный синдром, является повышение порога чувствительности гипоталамогипофизарной комплекса к регулирующим воздействиям со стороны периферических эндокринных желез. По мнению автора, этот процесс является ключевым в реализации программы развития возрастной патологии и старения.
Общая концепция патогенеза рака органов репродуктивной системы [Бохман Я. В., 1985] сводится к трем положениям:

1.  совокупность клинических, эпидемиологических, вирусологических и молекулярно-биологических данных свидетельствуют о том, что в патогенезе плоскоклеточного рака шейки матки, влагалища и вульвы ведущую роль играют передающиеся половым путем экзогенные факторы, среди которых особого внимания заслуживают вирус простого герпеса серотипа 2 и особенно вирус папилломы человека Генотипов 16 и 18;
2.  особенности патогенеза рака тела матки, молочной железы и яичников определяются эндогенными факторами (эндокринно-обменные нарушения и генетическая предрасположенность);
3.  в пределах отдельных форм рака органов репродуктивной системы существуют различные (гормонозависимые и автономные) типы, определяющие биологические свойства опухоли, клиническое течение и прогноз.

Существенное значение имело раскрытие клинико-морфологической и патогенетической неоднородности рака тела матки, в результате чего было выдвинуто и аргументировано представление о двух различных патогенетических вариантах рака тела матки [Бохман Я. В., 1972]. Первый патогенетический вариант наблюдается у 60—70% больных и характеризуется нарушениями овуляции, относительной хронической гиперэстрогенией, бесплодием, гиперплазией гормонпродуцирующих тканей яичников (текаматоз, реже феминизирующие опухоли или склерокистозные яичники при синдроме Штейна —Левенталя), развитием опухоли на фоне предраковых состояний эндометрия (рецидивирующая железистая гиперплазия и полипы в пре- и постменопаузе, атипическая гиперплазия в любом возрасте). Эти нарушения репродуктивной функции закономерно сочетаются с ожирением, гиперлипидемией, сахарным диабетом, гипертонической болезнью. Примером взаимосвязи гормональных и метаболических нарушений является ожирение. Установлено, что в постменопаузе в жировых депо происходит интенсивная ароматизация андростендиона в эстрон, который затем в эндометрии метаболизируется в более активный эстрадиол, оказывающий пролиферативное действие.
При втором патогенетическом варианте (у 30—40% больных) указанные нейроэндокринные нарушения выражены нечетко или вообще отсутствуют. Характерны фиброз стромы яичника и развитие рака на фоне атрофии эндометрия. Патогенетический вариант моделирует биологические свойства опухоли, темпы ее прогрессии, роста и метастазирования, влияя тем самым на особенности клинического течения и прогноз.
Ведущим симптомом рака тела матки является маточное кровотечение. Диагноз в этих случаях устанавливается с помощью цитологического (мазки с экто- и эндоцервикса, аспират эндометрия) и гистологического исследования слизистой оболочки шеечного канала и тела матки. Активное выявление предрака и рака у женщин, не имеющих гинекологических жалоб и изменений эндометрия, успешно осуществляется в группах риска, которые формируются по патогенетическому принципу. К факторам риска развития атипической железистой гиперплазии и рака эндометрия относятся: длительно существующий синдром Штейна—Левенталя, болезнь Ищенко—Кушинга, гиперпластические процессы эндометрия в анамнезе, позднее (после 50 лет) наступление менопаузы, эстрогенный тип кольпоцитологической реакции в постменопаузе, миома матки и эндометриоз в пре- и постменопаузе, ожирение, сахарный диабет, указание в анамнезе на рождение крупных детей, отягощенная наследственность по раку эндометрия. На I этапе (скрининг) в группах риска проводится цитологическое исследование (мазки с экто- и эндоцервикса, аспират эндометрия). При выявлении патологических изменений на II этапе осуществляется углубленная диагностика (гистерография или гистероскопия, гистологическое исследование соскоба).
В табл. 37 представлены примерные практические рекомендации по применению отдельных компонентов комплексной терапии и их рациональных сочетаний в зависимости от стадии заболевания (установленной до начала лечения), степени дифференцировки опухоли и результатов гистологического исследования операционного препарата с учетом индивидуальной чувствительности к прогестагенам. Судя по сводным данным литературы, у больных раком тела матки I клинической стадии 5-летние результаты хирургического и комбинированного методов лечения на 15 — 20% выше, чем сочетанного лучевого [Kottmeier Н., 1982- Pettersson F., 1985]. Причина этого различия может быть объяснена так: лучевое лечение малоэффективно при глубоком прорастании опухоли в миометрий (особенно до серозной оболочки), метастазах в придатках и лимфатических узлах. По данным нашей клиники, указанное распространение опухоли встречается довольно часто: глубокое прорастание в миометрий —в 38%, метастазы в придатках — в 8 %- метастазы в лимфатических узлах — в 16%. Применение лучевого лечения в указанных клинических ситуациях связано с большей частотой дальнейшего прогрессирования заболевания. Поэтому мы придерживаемся принципа, согласно которому при отсутствии прямых противопоказаний желательно хирургическое или комбинированное лечение.
Лучевое лечение остается методом выбора при тяжелых сопутствующих заболеваниях или при невозможности осуществления радикальной операции из-за распространения опухоли на параметрий или во влагалище. Оно заключается во внутриполостной гамма-терапии с применением тугого заполнения матки шаровидными аппликаторами и наружном облучении на гамматроне или линейном ускорителе электронов.

ТАБЛИЦА 37. Планирование комплексного лечения больных раком эндометрия

*МФГА — Международная федерация гинекологов и акушеров.
** Л - высокодифференцированный железистый рак- J2 — умереннодифференцированный железистый рак- — железисто-солидный и низкодифференцированный рак.

Видео: Как Вылечить Рак Матки? Реальная история

ТАБЛИЦА 38. Сопоставление отдаленных результатов лечения больных раком тела матки с объемом операции

 При высокодифференцированных опухолях, ограниченных верхней Уз полости матки, допустимо лечение с помощью внутриполостной гамматерапии без наружного облучения. В этих случаях желательно также назначить перед и во время лучевой терапии прогестагены, которые обладают радиосенсибилизирующим действием на аденокарциному эндометрия [Bonte J, 1972].
Проведенные рандомизированные исследования позволили выявить преимущества расширенной экстирпации матки перед простой эстирпацией (табл. 38).
В настоящее время благодаря накоплению клинического опыта установлено, при каких особенностях опухоли и организма расширение объема операции приводит к улучшению прогноза. Это позволяет более дифференцированно определять показания к применению трех различных вариантов хирургического лечения.
У больных высокодифференцированным железистым раком, ограниченным телом матки (что устанавливается при гистероцервикографии), вероятность лимфогенного метастазирования мала, а результаты простой и расширенной экстирпации матки одинаково высоки. В этих случаях простая экстирпация матки адекватна особенностям опухоли.
При умеренно дифференцированных, железисто-солидных и низкодифференцированных опухолях, не переходящих на шеечный канал, показана предложенная нами модификация расширенной операции: экстирпация матки с придатками и удалением лимфатических узлов таза [Бохман Я. В., 1972, 1976, 1985]. У больных с переходом на шеечный канал (Т2) адекватным хирургическим вмешательством является операция такого же объема, как при раке шейки матки [Серебров А. И., 1968- Новикова Л. А., 1978].
Определенное значение имеет уточнение патогенетических особенностей. У больных с выраженными эндокринно-обменными нарушениями (первый патогенетический вариант) обычно отмечается сочетание более благоприятных прогностических признаков, реже находят лимфогенные метастазы. Эти больные высоко чувствительны к синтетическим прогестагенам, а в опухоли определяется высокий уровень рецепторов эстрадиола и прогестерона. Поэтому в этих клинических ситуациях рационально сочетание гормонального лечения с экстирпацией матки с придатками.
При втором патогенетическом варианте отсутствуют или не выражены нейроэндокринные нарушения, но часто отмечается комбинация неблагоприятных прогностических признаков, высока частота лимфогенного метастазирования. Этим больным показано более интенсивное лечение — расширенная экстирпация матки с последующим облучением.
Вопрос о послеоперационном облучении решается индивидуально, с учетом данных гистологического исследования операционного препарата. При высокодифференцированном железистом раке, отсутствии глубокого прорастания опухоли в миометрий и метастазов в удаленных лимфатических узлах послеоперационное облучение не показано. Оно необходимо при распространении опухоли на нижние отделы матки и шеечный канал, глубоком прорастании в миометрий, метастазах в лимфатических узлах таза. Таким образом, при условии ранней диагностики высокодифференцированного железистого рака эндометрия I стадии имеются все основания отказаться от послеоперационного облучения. У больных умереннодифференцированным, железисто-солидным и низкодифференцированным раком и глубокой инвазией в миометрий, у которых после расширенной экстирпации матки не выявляются метастазы в удаленных регионарных лимфатических узлах, проводится только эндовагинальное облучение. У больных с II и III стадиями необходимо стремиться к выполнению радикальной программы хирургического и лучевого лечения, дополненного прогестинотерапией.
У больных с III стадией выбор метода лечения основывается на индивидуальных особенностях местнорегионарного распространения. При метастазах в придатках матки предпочтительно начать лечение с расширенной экстирпации матки. Это в равной мере относится и к больным с выявленными при лимфографии регионарными метастазами в лимфатических узлах таза, так как установлена их относительная резистентность к облучению.
Если III стадия характеризуется инфильтратами в параметрии или метастазами во влагалище, то методом выбора является сочетанное лучевое лечение.
У больных с IVa стадией и прорастанием мочевого пузыря или прямой кишки дистанционное облучение сочетается с гормоно- и химиотерапией. При отдаленных метастазах и общем удовлетворительном состоянии больной проводится сочетанное лучевое лечение первичной опухоли и одновременно — прогестинотерапия, которая в дальнейшем может быть дополнена химиотерапией.
Применение синтетических прогестагенов для лечения рака тела матки представляет уникальное явление в клинической онкологии, поскольку в качестве противоопухолевого препарата применяется физиологический регулятор исходной нормальной ткани. Способность прогестерона тормозить пролиферацию и стимулировать дифференцировку эндометрия составляет основу избирательного действия прогестагенов на аденокарциному тела матки. В результате клинико-морфологических исследований, проведенных у 500 первичных больных, которым до операции назначался оксипрогестерона капронат (ОПК) в суммарной дозе 10—16 г, отмечена такая последовательность морфологических изменений аденокарциномы: снижение пролиферативной активности, повышение структурной и функциональной дифференцировки, атрофия и некроз. Итогом этих изменений является полная (в 8,5 %) или частичная (в 54,8 %) регрессия опухоли, тогда как у 36,7% эффект прогестинотерапии сомнителен или отсутствует. Заслуживает внимания возможность повышения чувствительности опухоли к прогестагенам путем предварительного введения эстрогенов, а также препарата тамоксифена, что позволяет преодолеть первичную резистентность к оксипрогестерона капронату в 20%. В рандомизированном исследовании о влиянии терапии оксипрогестерона капронатом прослежена тенденция к увеличению уровня 5-летнего излечения. Показания к послеоперационному облучению у больных, не получивших этого препарата, были установлены в 75%, а в случаях применения прогестинотерапии — только в 50%. В группе из 164 больных (I, II, III стадии), не получавших перед операцией оксипрогестерона капронат, 5- летнее излечение достигнуто в 78,6%, а у 104 больных с применением прогестинотерапии — в 91,3%. При этом частота рецидивов и метастазов в течение 5 лет наблюдения снизилась в 1,5 раза, что обусловлено профилактическим назначением оксипрогестерона капроната после операции (у больных с неблагоприятным прогнозом — в течение всей жизни).
При осуществлении программы медицинской реабилитации необходимо стремиться к нормализации основных эндокринно-обменных нарушений (снижение массы тела, компенсация гиперлипидемии и сахарного диабета), что можно рассматривать как патогенетическую профилактику развития первично-множественных гормонозависимых опухолей других локализаций (особенно рака молочной железы), а также прогрессирования атеросклероза.
В последние годы получен положительный опыт применения оксипрогестерона капроната в качестве самостоятельного метода лечения у больных молодого возраста с начальными формами высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия, что приводило к полной регрессии опухоли и атрофии эндометрия. Примененная затем стимуляция овуляции позволяла восстановить двухфазный менструальный цикл и добиться нормализации состояния эндометрия. Хотя такое лечение еще не вышло из стадии клинического изучения, оно открывает принципиально новые возможности патогенетического лечения рака тела матки.
Системный подход к изучению рака тела матки позволил представить патогенетические обоснования профилактики, ранней диагностики в группах риска, комплексного лечения и индивидуального прогнозирования.