Канцерогенные агенты и механизмы их действия - общая онкология

КАНЦЕРОГЕННЫЕ АГЕНТЫ И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ИХ ДЕЙСТВИЯ

ОБЩИЕ ПОНЯТИЯ О КАНЦЕРОГЕННЫХ АГЕНТАХ

Представления о специфических агентах, вызывающих опухоли, первоначально возникли в области профессиональной патологии. Они складывались постепенно и прошли значительную эволюцию. Первоначально в период господства идей Р. Вирхова о   роли раздражения в генезе рака к ним относили различные факторы хронических повреждений, как механические, так и химические. Однако с начала XX в. по мере развития экспериментальной онкологии, химии, физики, вирусологии и благодаря систематическим эпидемиологическим исследованиям возникли четкие конкретные представления о канцерогенных агентах. В литературе можно встретить также упоминание о бластомогенных, или онкогенных, веществах или агентах.
Комитет экспертов ВОЗ дал следующее определение понятия «канцероген». «Канцерогеном (физическим, химическим или вирусным) называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования, независимо от механизма (или механизмов) его действия или степени специфичности эффекта. Канцероген —это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического аппарата, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками» [ВОЗ, 1979]. В настоящее время твердо установлено, что опухоли могут вызываться химическими, физическими или биологическими агентами.

ХИМИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА

ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ

Наиболее распространенной классификацией химических канцерогенных веществ является разделение их на классы в соответствии с химическим строением. По химической структуре они могут относиться к: 1) полициклическим ароматическим углеводородам (ПАУ) и гетероциклическим соединениям- 2) ароматическим азосоединениям- 3) ароматическим аминосоединениям- 4) нитрозосоединениям (НС) и нитраминам- 5) металлам, металлоидам и неорганическим солям.
Здесь перечислены лишь основные классы химических соединений, представители которых могут обладать онкогенными свойствами. Это не исключает также канцерогенности химических веществ, относящихся к иным классам.
Химические канцерогены могут быть разделены на две группы в зависимости от их природы. Подавляющее большинство канцерогенных химических соединений имеют антропогенное происхождение, их появление в окружающей среде связано с деятельностью человека. Наряду с ними в последние годы были выявлены и природные канцерогены, не связанные с производственной или иной деятельностью человека.
Химические канцерогенные вещества могут быть также подразделены на три группы в зависимости от характера их действия на организм:

1. вещества, вызывающие опухоли преимущественно на месте аппликаций, например бенз(а)пирен и некоторые другие ПАУ;
2. вещества отдаленного, преимущественно селективного, действия, индуцирующие опухоли не на месте введения, а избирательно в том или ином органе (например, 2-нафтиламин, бензидин, бутилбутанолнитрозамин, вызывающие опухоли мочевого пузыря- п-диметиламиноазобензол, индуцирующий опухоли печени у животных, или винилхлорид, ответственный за развитие ангиосарком печени у человека, и т. д.);
3. вещества множественного действия, вызывающие опухоли различного морфологического строения в разных органах и тканях (например, 2-ацетиламинофлуорен- 3,3`-дихлор- бензидин или о-толидин, индуцирующие у животных опухоли молочных, сальных желез, печени и других органов).

Следует подчеркнуть условность этого подразделения, так как в зависимости от метода введения вещества в организм или вида экспериментального животного могут меняться локализация опухолей и даже их морфология. Так, например, 7,12-диметилбен- з(а)антрацен, индуцирующий, как правило, опухоли на месте аппликации, при введении его внутривенно или внутрижелудочно вызывает у крыс опухоли молочной железы и цымбаловых (сальных) желез. Бензидин в опытах на крысах вызывает развитие опухолей печени, молочных желез, сарком подкожной клетчатки, тогда как у человека или собаки он индуцирует лишь опухоли мочевого пузыря.
Эти изменения локализации опухолей при различных путях введения одного и того же канцерогена или при использовании в опытах различных животных обусловлены особенностями метаболизма канцерогенных веществ в организме животных и путями их выведения.
По степени канцерогенной опасности для человека бластомогенные вещества подразделяются на 4 категории [Шабад Л. М., 1966].
Первая категория — химические вещества с доказанной канцерогенностью как в опытах на животных, так и по эпидемиологическим данным при наблюдении за людьми.
Вторая категория — химические вещества с доказанной сильной канцерогенностью в опытах на нескольких различных видах животных при разных путях введения. Несмотря на отсутствие данных о канцерогенности этих соединений для человека, их следует считать потенциально опасными для него. В отношении веществ этой категории должны приниматься строгие меры профилактики, точно такие же, как и для соединений первой категории.
Третья категория — химические вещества со слабой канцерогенной активностью, вызывающие опухоли у животных в 20 — 30% случаев в поздние сроки опыта, преимущественно к концу жизни подопытных животных.
Четвертая категория — химические вещества с «сомнительной» канцерогенной активностью. В эту категорию включаются химические соединения, канцерогенная активность которых не всегда четко выявляется в эксперименте. Более конкретная классификация, основанная на критическом анализе эпидемиологических и экспериментальных данных 585 химических веществ, групп соединений или технологических процессов, была предложена Международным агентством по изучению рака [IARC, 1982]. Материалы по этим веществам были рассмотрены на заседаниях международных экспертных комиссий и опубликованы в 29 томах. В соответствии с этой классификацией все химические вещества подразделяются на три категории. Первая категория — канцерогенные для человека вещества, группы соединений и производственные процессы, представленные ниже.

1. 4-Аминобифенил
2. Мышьяк и его соединения
3. Асбест
4. Производство аурамина
5. Бензол
6. Бензидин
7. Н, Н-Бис-(2-хлорэтил)-2-нафтиламин (хлорнафазин)
8. Бис(хлорметил)эфир и технический хлорметилметилэфир
9. Хром и некоторые его соединения
10. Диэтилстильбестрол
11. Добыча гематита (действие радона)
12. Изопропиловый спирт (производство)
13. Сарколизин (мелфалан)
14. Иприт (горчичный газ)
15. 2-Нафтиламин
16. Обогащение никеля
17. Сажа, смолы, минеральные масла
18. Винилхлорид
19. Кожевенное и обувное производство, ремонт обуви
20. Деревообрабатывающая и мебельная промышленность
21. Конъюгированные эстрогены
22. Производство резины
23. Аналгетические смеси, содержащие фенацетин
24. Азатиоприн
25. 1,4-Бутандиолдиметансульфонат (милеран)
26. Комбинация препаратов для химиотерапии лимфом (включая прокарбазин, азотистый иприт, винкристин и преднизолон)
27. Хлорамбуцил
28. Циклофосфамид
29. Метоксален в комбинации с УФ-терапией
30. Треосульфан

Вторая категория — вероятно канцерогенные для человека вещества и группы соединений. Эта категория, в свою очередь, подразделяется на подгруппу А (высокая степень вероятности) и подгруппу В (низкая степень вероятности).

Подгруппа А

1. Акрилонитрил
2. Афлатоксин
3. Бенз(а)пирен
4. Бериллий и ею соединения
5. Комбинация контрацептивов, применяющихся per os
6. Диэтилсульфат
7. Производство фуксина
8. Диметилсульфат
9. Никель и некоторые его соединения
10. Азотистый иприт
11. Оксиметолон (4,5-дигидро-2-гидроксиметилен-17а-метилгестостерон)
12. Фенацетин
13. Прокарбазин
14. Орто-толуидин

Интегральная схема канцерогенеза

1. Актиномицин D
2. Адриамицин
3. Амитрол
4. Аурамин (технический)
5. Бензотрихлорид
6. Бисхлорэтилинитрозомочевина
7. Кадмий и его соединения
8. Тетрахлорид углерода
9. Хлорамфеникол (левомицетин)
10. 1(2-хлорэгил) - 3 - хлоргексил - 1 - нитрозомочевина
11. Хлороформ
12. Хлорфеноты
13. Цисплатин
14. Дикарбазин
15. ДДТ (дихлордифенилтрихлорэган)
16. 3,3`Дихлорбензидин
17. Диеноэстрол
18. 3,3`-Диметоксибензидин (орто-дианизидин)
19. Диметилкарбамоилхлорид
20. 1,4-Диоксан
21. Краситель прямой черный 38 (технический)
22. Краситель прямой голубой 6 (технический)
23. Краситель прямой коричневый 95 (технический)
24. Эпихлоргидрин
25. Этинилэстрадиол
26. Этилендибромид
27. Этиленоксид
28. Этилентиомочевина
29. Формальдегид (газ)
30. Гидразин
31. Местранол
32. Метронидазол
33. Нортистерон
34. Эстрадиол-17в
35. Эстрон
36. Феназопиридин
37. Фенитоин (дифенин)
38. Гербициды, содержащие феноксиуксусную кислоту
39. Полихлорированные бифенилы
40. Прогестерон
41. Пропилтиоурацил
42. Контрацептивы (последующие, применяющиеся per os)
43. Дибензо-п-диоксинтеграхлорид
44. 2, 4, б-Трихлорфенод
45. Трис(азиридинил)-парабенюхинон (тренимон. триазикон)
46. Трис(1-азиридинич)фосфинсульфид (тиофосфамид- тиоТЭФ- тиотепа)
47. Урациловый иприт

Третья категория — это вещества или группы соединений, которые невозможно классифицировать из-за недостатка данных. В нее вошли 64 химических соединения.
Этапы исследования канцерогенных свойств ПАУ тесно связаны с историей изучения профессионального рака.

Предложенное подразделение всех изученных на канцерогенность соединений имеет большое практическое значение, так как позволяет оценить действительную опасность химических веществ для человека, а в случае установления канцерогенности этих веществ в опытах на животных — провести углубленные эпидемиологические исследования. Вполне понятно поэтому, что перечень, включенный во вторую и особенно в третью категорию, будет постоянно меняться и пополняться, а ряд веществ из второй категории может перейти в первую. По мере получения новых экспериментальных и особенно эпидемиологических данных вещества из подгруппы В перейдут в подгруппу А, а вещества из подгруппы А будут переходить в первую категорию, где доказана их канцерогенность для человека.
Гигиеническая значимость организованной МАИР работы состоит в том, что она дает основание для установления определенной приоритетности в проведении профилактических мероприятий.
Рассмотрим данные об экспериментальном изучении основных групп химических канцерогенов. Количество химических соединений, изученных на канцерогенную активность, сравнительно невелико. Так, например, по данным Соффиотти, из 5 млн. химических веществ, имеющихся в мире (данные реферативной службы американского химического общества), к 1981 г. на канцерогенную активность изучалось около 8 тыс. химических соединений. Из этого количества около 1 000 с большей или меньшей степенью вероятности были отнесены к канцерогенным [Fishbein L., 1979].