Комбинированная химиотерапия злокачественных новообразований - общая онкология

Последовательное или одновременное введение двух или более цитостатиков, получившее название комбинированной химиотерапии, уменьшая вероятность возникновения вторичной резистентности, способно привести к увеличению интенсивности и избирательности повреждения опухоли без возрастания побочных эффектов. Условием позитивного эффекта полихимиотерапии является соблюдение эмпирически установленных и получивших экспериментальное подтверждение правил:

1. каждый из препаратов, применяемых в комбинации, должен быть по отдельности активен в отношении данной опухоли;
2. механизмы противоопухолевого действия комбинируемых цитостатиков во избежание возникновения или проявления резистентности должны быть различными (комбинации цитостатиков из одной и той же группы — например, алкилирующих агентов или антиметаболитов между собой большей частью не целесообразно);
3. каждый из цитостатиков, составляющих комбинацию, должен иметь различный спектр (тип) клинической токсичности, что позволяет вводить их в несколько меньших, чем обычные для монохимиотерапии, или почти полных дозах, без особого риска суммации побочных эффектов.

ТАБЛИЦА 33. Допустимые сочетания основных противоопухолевых препаратов при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей

Следование перечисленным правилам (табл. 33) помогает в большинстве случаев избежать нерациональных комбинаций. Теоретически итогом подобных комбинаций может быть: 1) антагонизм (ослабление терапевтического эффекта по сравнению с достигаемым от монохимиотерапии наиболее активным, входящим в нее цитостатиком и 2) отсутствие суммации терапевтического действия, усиление или появление непредсказуемых побочных явлений. В оптимальном варианте от рационального комбинирования цитостатиков следует ожидать, что часто наблюдается, терапевтического синергизма — лечебного эффекта, превышающего возможный при опухоли данной локализации от химиотерапии любым из сочетаемых препаратов, и притом без возрастания токсичности.
В качестве дополнительных факторов, влияющих на результаты комбинированной химиотерапии, обсуждается роль доз, порядка и режимов введения цитостатиков, а также их подбор по действию на разные фазы пролиферативного цикла опухолевой клетки. Терапевтический и побочный эффекты ряда комбинаций цитостатиков колеблются от синергизма до антагонизма в зависимости от того, вводятся ли препараты синхронно или последовательно, с какими интервалами и в каком соотношении доз. Для каждой конкретной комбинации оптимальные значения перечисленных параметров различны и выявить в этом направлении общие закономерности довольно сложно. Во всяком случае оправданными представляются рекомендации избегать отклонений в апробированных «стандартных» схемах и использовать преимущественно комбинированную химиотерапию прерывистыми циклами, обеспечивающими наибольшую вероятность получения терапевтического синергизма с наименьшим риском возникновения осложнений.
Ввиду недостаточности клинических данных еще нельзя в полной мере оценить практическое значение для комбинированной химиотерапии выбора цитостатика по влиянию на фазы клеточного цикла.

Вероятнее всего, что одновременное применение двух или более фазоспецифических препаратов, действующих на идентичные фазы цикла, не оправдано, ибо это не приводит к ожидаемому увеличению числа летально поврежденных опухолевых клеток. Специфическое действие цитостатиков на строго определенных этапах перехода одной фазы цикла в другую находит применение в комбинированной химиотерапии для так называемой синхронизации опухолевых клеток. Введение фазоспецифического цитостатика способно привести к содружественному переходу большинства клеток опухоли в следующую фазу, в которой они подвергаются воздействию другого препарата, наиболее активного именно в этой фазе цикла. Подобный прием «подготовки» опухоли предварительным введением за 48 ч синхронизирующего цитостатика - винкристина, блеомицина, гидроксимочевины или VM-26 (тенипозида), повышая содержание в опухолевой популяции клеток в митотической фазе, усиливает терапевтический эффект другого последовательно примененного цитостатика и чаще всего, хотя и далеко не всегда с успехом, используется при относительно малочувствительных к химиотерапии новообразованиях.

При всех теоретических предпосылках практика полихимиотерапии во многом еще остается эмпирической, базирующейся на нескольких десятках хорошо изученных в клинике комбинаций, синергический противоопухолевый эффект которых не всегда поддается объяснению с точки зрения приведенных правил и экспериментальных данных.