Перспективы повышения эффективности химиотерапии - общая онкология
Видео: Онкология восхождение 2016
Видео: Наука 102 Онкология
Перспективы повышения эффективности химиотерапии злокачественных новообразований связаны не только с поиском новых цитостатиков, действующих достаточно избирательно хотя бы на опухоли одной или нескольких локализаций, до этого резистентных к известным лекарственным средствам (как, например, препарат из группы нитрозомочевин стрептозотоцин при злокачественных серотонинпродуцирующих карциноидах и инсуломе).
Определенные возможности открывает направленное изучение уже известных цитостатиков для улучшения их терапевтических свойств путем рационального синтеза структурных аналогов или получения новых средств на основе открытых закономерностей механизма действия [Cancer Chemotherapy..., 1987].
Имеются, однако, и другие подходы к решению проблемы, которые заключаются в индивидуализации лечения, подборе новых комбинаций цитостатиков, изменении режимов введения препаратов, изучении клеточной кинетики новообразования для осуществления более эффективной синхронизации и так называемой хронохимиотерапии (с ориентацией на суточные ритмы пролиферативного «пула» опухоли и наименьшей чувствительности костного мозга к повреждающему воздействию). Надежды возлагаются на использование различий в транспортной функции мембран опухолевой и нормальной клетки, усиление анаболической и катаболической активации цитостатиков в организме, нахождение более специфических носителей цитотоксических химических групп для доставки их непосредственно к органам и клеточным структурам-«мишеням».
Решение задач индивидуализации химиотерапии в той или иной мере зависит от развития исследований в области опухолевых биохимических маркеров, содержание которых в крови или моче рано коррелирует с эффективностью лечения. К таким маркерам относятся Р-хорионический гонадотропин при хорионэпителиоме матки и несеминомных опухолях яичка, моноклональные иммуноглобулины (парапротеин, М-градиент) у больных множественной миеломой, раково-эмбриональный антиген (злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, молочной железы, легкого), а-фетопрогеин (рак печени, яичка) и некоторые другие продукты метаболизма клеток новообразований (например, серотонин при карциноиде, кислая фосфатаза — при раке предстательной железы и пр.).
К сожалению, практика использования опухолевых маркеров скорее способствует установлению факта эффективности или недостаточной результативности проводимой химиотерапии (и в последнем случае — раннему переходу на другие ее варианты), чем истинному подбору наиболее активного цитостатика или лекарственной комбинации. В этом отношении, вероятно, более перспективны прямые методы предварительного определения чувствительности новообразований к лекарственному воздействию, предусматривающие изучение влияния цитостатиков на опухолевые клетки в культуре тканей, переживающую ткань опухоли или ее трансплантаты Указанные методы подробно описаны и терминологически определены как «онкобиограммы» [Гнатышак А. И. и др., 1985]. Очевидно, что совершенствование тест-систем для оценки чувствительности конкретной опухоли к ряду цитостатиков является одним из важных факторов индивидуализации лекарственной терапии для повышения ее эффективности на базе использования уже существующих средств.
Точно так же надо рассматривать попытки рационализировать комбинированную химиотерапию за счет изучения новых комбинаций, в том числе смены очередности и времени введения цитостатиков, что, в частности, показано на примере полихимиотерапии фторурацилом и метотрексатом при лечении рака молочной железы, применения длительных (в течение 1 — 5 сут) внутривенных инфузий препаратов с помощью специальных носимых инфузаторов (блеомицин, винбластин, фторурацил и др.).
Обещающим представляется распространение на злокачественные новообразования прочих локализаций принципа альтернирующей комбинированной химиотерапии, применяющейся до сих пор главным образом при лечении генерализованных форм лимфогранулематоза и состоящей в назначении перемежающихся в течение длительного времени двух различных цикловых программ — так называемых МОПП (эмбихин, винкристин, натулан, преднизолон) и АБВД (адриамицин, блеомицин, винбластин и диметилтриазеноимидазолкарбоксамид). На основании клинического опыта можно полагать, что подобные программы, повышая непосредственный эффект лечения, уменьшают вероятность появления резистентных к цитостатикам форм заболевания.
Прогресс практических разработок в области синхронизации в значительной степени сдерживается трудностями установления оптимального интервала между применением первого — «рекрутирующего» вступление клеток опухоли в определенную фазу цикла препарата, и второго — действующего летально или блокирующего пролиферацию преимущественно в данной фазе цитостатика [Holdener Е., 1985].
Требуют дополнительных доказательств обоснованность теоретических предпосылок и реальная клиническая значимость использования эстрогенов и глюкокортикоидов в качестве носителя в транспортных формах комбинированных препаратов, сочетающих гормон и алкилирующую группировку и назначаемых при раке предстательной железы, — эстрамустина и преднимуста.
Пока единственным, но принципиально важным для перспектив развития химиотерапии опухолей клиническим примером использования на практике различий в транспорте через мембраны опухолевых и нормальных клеток метотрексата и его биохимического антагониста лейковорина (фолиниевой кислоты, цитроворум-фактора) является метод применения чрезвычайно больших доз цитостатика для максимального летального воздействия на малочувствительные новообразования с последующей нейтрализацией токсического эффекта.
Метод заключается в том, что, будучи введенным практически в летальной (2—12 г/м2!) для человека без контроля лейковорином дозе, метотрексат блокируется и быстро выводится из нормальных клеток стимулирующим транспорт его через мембраны лейковорином. При высокой концентрации метотрексата в опухолевой клетке содержание лейковорина в ней оказывается недостаточным для эффективной защиты. Только региональной дезинтоксикации (защиты слизистых оболочек мочевых путей) при ударных дозах циклофосфана и изофосфамида удается достигнуть с помощью системного введения нового препарата — 2- меркаптоэтана сульфоната натрия, или МЕСНА [Brock N., Pohl J, 1983].
Вместе с тем разработка этого уроантидота против циклофосфана, вызывающего геморрагический («химический») цистит, имеет существенное значение для перспектив повышения эффективности химиотерапии путем безопасного применения больших доз цитостатиков, на что указывает, в частности, появление экспериментальных работ, демонстрирующих возможности уменьшения системной токсичности адриамицина при использовании другого, и при том широко известного, содержащего сульфгидрильные группы препарата — унитиола [Богуш Г. А., и др., 1986].
В аспекте перспектив дальнейшего развития клинической химиотерапии из большого числа исследований, посвященных влиянию на превращения противоопухолевых препаратов в организме, привлекают внимание в первую очередь успешные попытки стимуляции ферментов, способствующих переходу цитостатиков в активную форму (усиление эффекта циклофосфана фенобарбиталом), их расщеплению до цитотоксически действующих метаболитов (влияние тетрагидроуридина на эффективность цитозина арабинозида) и вмешательства в более тонкие биохимические процессы взаимодействия антиметаболитов и метаболитов.
В целом развивающаяся на фундаментальной теоретической и экспериментальной базе клиническая химиотерапия злокачественных опухолей имеет все предпосылки для дальнейшего прогресса.
