Гигиеническое регламентирование химических канцерогенных агентов - общая онкология
Пороговость и беспороговость действия химических канцерогенных агентов. В Советском Союзе санитарно-гигиеническая (первичная) профилактика вредного влияния на людей токсических химических веществ основывается на их гигиеническом нормировании, которое исходит из принципа пороговости действия этих агентов. Предполагается, что, снижая дозу токсического агента, в каждом случае можно достигнуть таких доз, которые уже не оказывают вредного влияния на живой организм. Следовательно, для них можно установить ПДД и ПДК, воздействие которых на человека практически не приводит к вредным для его здоровья последствиям. Задача органов здравоохранения в таком случае сводится к обеспечению того, чтобы реально действующие на людей (на производстве или в быту) дозы (концентрации) токсических веществ не превышали установленные для них ПДД и ПДК.
При установлении действующих в настоящее время ПДД и ПДК вредных веществ исходили, как правило, лишь из исследования общетоксического влияния соответствующих соединений без учета возможных онкологических (так же как и экологических) последствий их действия в соответствующих дозах. Между тем, как указывалось выше, канцерогенное действие многих соединений проявляется при дозах, в 10—100 раз более низких, чем общетоксическое их влияние. Следовательно, существующие в настоящее время ПДК, даже касающиеся канцерогенных соединений, не гарантируют отсутствия бластомогенного действия при их соблюдении.
Вопрос о возможности и принципах гигиенического нормирования канцерогенных веществ давно привлекает внимание онкологов и гигиенистов. Позиция онкологов, занимавшаяся ими по этому вопросу, по крайней мере, до начала 70-х годов, очень хорошо резюмирована в работе Л. М. Шабада (1971): «Вопрос о возможности гигиенического нормирования канцерогенных веществ уже имеет свою историю. Неоднократное его обсуждение на национальном и международном уровне на протяжении 10 лет (1956—1965) неизменно приводило к категорическому отказу от установления каких бы то ни было ПДД и ПДК для канцерогенных веществ. Так, например, международная постоянная комиссия по профессиональным вредностям созвала в 1959 и 1965 п. два симпозиума Специального комитета по максимально допустимым концентрациям, где канцерогенные вещества были выделены в особую группу, для которых ПДД невозможны: канцерогенные вещества из производственной среды должны быть исключены. Состоявшийся в Риме в 1956 г. первый крупный международный симпозиум по возможным канцерогенным примесям к пище постановил, что ПДК для канцерогенов в пищевых продуктах должны быть равны нулю. Объединенный экспертный комитет ФАО/-ВОЗ по пищевым добавкам (I960) в резюме своего доклада отмечает, что «всякая попытка установить безопасную дозу для канцерогенных веществ в пищевом рационе человека в настоящее время была бы нереальной» [ВОЗ, русское издание, 1961, № 220, с. 28]. Комитет ВОЗ по профилактике рака (1963) в своем отчете пишет: «... для канцерогенных веществ не существует такого понятия, как допустимый уровень концентрации, го есть ПДД» [ВОЗ, 1965, № 276, с. 47]. Та же точка зрения отражена в рекомендациях созванного Международным противораковым союзом в 1965 г. в Париже симпозиума по возможной канцерогенности некоторых медицинских препаратов».
Перечень документов, причем и более позднего времени, в которых выражается аналогичная точка зрения по данному вопросу как различными научными коллективами, так и отдельными специалистами, можно было бы продолжить. Особенно много внимания проблеме возможности и принципов гигиенического нормирования химических канцерогенных веществ уделяется в СССР [Нейман И. Н., 1972- Шабад Л. М., 1973, 1976]. Центральное место в дискуссии по проблеме гигиенического регламентирования химических канцерогенных веществ занимает вопрос о существовании или отсутствии порога их бластомогенного действия.
В Советском Союзе рядом специалистов высказано мнение, что и для канцерогенных веществ могут быть установлены безопасные для здоровья людей ПДД и ПДК и, следовательно, проблема санитарно-гигиенической профилактики их действия на население может (и должна) решаться по тем же принципам и схемам, которые приняты при решении проблемы профилактики токсического действия химических веществ. Представители этого направления в онкогигиене считают допустимым рассматривать вопрос о санитарно-гигиеническом регламентировании химических канцерогенных веществ как частный случай нормирования токсических химических соединений со всеми вытекающими из этого положения последствиями [Саноцкий И. В., 1970- Сидоренко Г. И. и др., 1974- Литвинов Н. Н., 1977- Янышева Н. Я. и др., 1977].
Существует и другой, близкий к этому взгляд на возможность установления и практического использования ПДД и ПДК. Он сводится к тому, что устанавливаемые ПДД и ПДК не обязательно должны гарантировать полную безопасность для здоровья людей. Можно пойти на то, что вследствие неясности вопроса о пороговости и беспороговости действия химических канцерогенов (и по другим причинам) установленные ПДД и ПДК окажутся связанными с некоторым (неопределенным) риском онкологических заболеваний. Важно лишь, чтобы латентный период возникающих при этом опухолей был достаточно велик и позволил вывести рак за пределы наибольшей продолжительности жизни человека [Шабад Л. М., 1973].
По-видимому, большинство специалистов, особенно зарубежных, в настоящее время занимают иные позиции. Одни из них убеждены в действенности, при соответствующих условиях, даже очень низких доз химических канцерогенов, т. е. в беспороговости их действия.
Основанием для такой убежденности служат как характер некоторых экспериментальных данных, так и современные представления о механизме химического канцерогенеза.
Так, во многих специальных экспериментах наблюдалась близкая к линейной зависимость выхода опухолей от дозы канцерогена, что дает основание для предположения о существовании определенной вероятности индукции опухолей даже самыми низкими дозами. Прямое изучение действия малых доз канцерогенов в сочетании с влиянием других воздействий, как канцерогенных, так и неспецифических влияний (модифицирующих факторов), также согласуется с представлением о беспороговости их действия. Эго положение согласуется с мутационной концепцией химического канцерогенеза, согласно которой даже единичные повреждения генетического аппарата могут явиться причиной бластомогенного перерождения клетки, а также с теорией двухстадийности опухолевого процесса — инициации его малыми дозами канцерогенных воздействий и промоции опухолей под влиянием необязательно специфических воздействий.
Выше было отмечено, что для гигиенического регламентирования радиационных канцерогенных факторов во всем мире принят принцип беспороговости их действия. Высказывается мнение о целесообразности принятия этого принципа и при гигиеническом нормировании химических канцерогенных агентов (Книжников В. А.,). Основанием для такого предположения эти авторы считают далеко идущую, по их мнению, аналогию между бластомогенным действием ионизирующего излучения и химических канцерогенных веществ. В связи с этим, как они считают, должны быть практически одинаковыми и принципиальные, и методологические подходы к гигиеническому нормированию этих двух видов канцерогенных факторов, причем необходимость принятия принципа беспороговости действия химических канцерогенных веществ, как и ионизирующей радиации, мотивируется не тем, что доказано отсутствие порога, а практической невозможностью доказать существование и определить количественно максимальные недействующие дозы (МНД) и минимальные действующие дозы (МДД) канцерогенов.
Дело в том, что такие параметры опухолевого процесса, как выход и латентный период опухолей, имеют вероятностную природу. Это означает, что экспериментально определяемые значения МНД, МДД не являются истинными, а зависят oт числа животных в опыте. При его увеличении (а также при увеличении числа обследуемых людей в эпидемиологических исследованиях) их значения будут снижайся. Этот вывод подтверждается как экспериментальными, так и математическими исследованиями [Maugh Т., 1978]. Следовательно, выводы о численном значении безопасных доз, полученные в опытах на животных или в эпидемиологических исследованиях на ограниченных контингентах людей, не могут быть распространены на все население страны.
Приведенные рассуждения авторы распространяют и на латентный период, ставя под сомнение тезис о возможности такого увеличения латентною периода развития опухолей, которое вывело бы момент их появления за пределы продолжительности жизни человека. Основываясь на теоретических и экспериментальных исследованиях. они делают вывод, что латентный период, т. е. время появления первой опухоли, зависит от числа животных в эксперименте: при повышении числа животных в опыте оно укорачивается.
Уже в 80-х годах на страницах главным образом журнала «Вопросы онкологии» развернулась новая дискуссия по проблеме лимитирования химических канцерогенных соединений, центральное место в которой снова занял вопрос о пороговости или беспороговости действия химических канцерогенных веществ. Превосходный анализ итогов этой дискуссии подвел в специальной статье П. А. Боговский (1984). Вначале автор дипломатично отметил, что «... дискуссия не привела к отчетливому перевесу аргументов ни за, ни против признания принципа пороговости действия канцерогенных веществ на организм, хотя аргументация сторонников бecпopoговости... представляется значительно более обоснованной в светe современных данных о механизмах канцерогенеза». Далее он приводит ряд веских аргументов в пользу концепции о беспороговости действия химических канцерогенов и, наконец, заявляет: «...я лично склоняюсь в сторону признания беспороговой концепции, которая была в данной дискуссии более обстоятельно обоснована...».
По-видимому, трудно более выразительно подвести итог не только этой, но и предыдущих дискуссий по данному вопросу, чем это сделал П. А. Боговский. В. С. Турусов и Ю. Д. Парфенов (1984) еще более категорично и однозначно высказались в пользу признания и принятия для практического руководства концепции беспороговости действия химических канцерогенов. К этому можно лишь добавить, основываясь на указанных заключениях, что произошло определенное приближение взглядов онкологов к официальной международно признанной позиции, которую уже давно занимают специалисты в области радиационной гигиены.
Практические подходы к нормированию химических канцерогенов. Как в прошедшей, так и в предыдущей дискуссиях неизбежно затрагивался вопрос о лимитировании химических канцерогенных веществ. Дело в том, что быстрое накопление фактических данных о степени распространенности химических канцерогенных веществ в окружающей человека среде все убедительнее свидетельствовало о нереалистичности требования полного устранения этих агентов из сферы обитания людей. В связи с этим все более осознавалась онкогигиенистами, особенно в Советском Союзе, необходимость введения лимитирования химических канцерогенов, которое могло бы послужить, по крайней мере, правовой основой для проведения профилактических мероприятий. Эта тенденция выразилась в настойчивых поисках теоретических и практических подходов к решению данной проблемы. При этом в СССР возобладала та точка зрения, что еще до решения всех теоретических вопросов необходимо перейти к практическому нормированию химических канцерогенных агентов. Ее весьма эмоционально выразил П. А. Боговский: «Есть не только все возможности, но и настоятельная необходимость подойти к вопросу о нормировании канцерогенов с прагматической позиции, даже рискуя быть дискредитированным в глазах будущих поколений ученых, которые, вероятно, будут более обоснованно придерживаться правильных теоретических позиций и тем самым смогут предложить другие, более точные методы установления ПДК».
В нашей стране были разработаны и утверждены Минздравом СССР в качестве официальных нормативов ПДК БП как канцерогена в атмосфере населенных мест, в воздухе рабочих помещений, в воде открытых водоемов и в почве. Это явилось плодом деятельности большого коллектива исследователей и в первую очередь академика АМН СССР Л. М. Шабада и проф. Н. Я. Янышевой, а также многих других.
Обоснование такого рода гигиенического нормирования канцерогенов дано в работе Л. М. Шабада (1971), в которой он мотивирует свой отход от прежней позиции полного отрицания возможности установления ПДД и ПДК. Ранее (1966) он утверждал: «Итак, все, что известно теперь о механизме канцерогенеза, свидетельствует против возможности определения безопасных или предельно допустимых доз или концентраций канцерогенных веществ, по крайней мере, в настоящее время. Что касается тех канцерогенов, в отношении которых твердо доказаны их кумуляция и возможность потенцирования их действия, то ПДД могут равняться нулю». Между тем в работе 1971 г. сделан другой вывод: «Не дожидаясь полного изучения механизмов бластомогенеза и даже решения проблемы порога действия канцерогенных веществ, уже в настоящее время следует делать все, что можно, чтобы установить ПДД и ПДК для отдельных канцерогенных веществ с учетом сферы и длительности контакта с ними. На первой очереди стоят ПАУ, в частности БП». Причину такого изменения позиции в данном вопросе Л.М. Шабад связывает с тем, что накопившиеся экспериментальные данные о степени распространенности в окружающей среде канцерогенных ПАУ позволяют сделать вывод о существовании их «фонового» уровня в природе. Поэтому к этим канцерогенам, в частности к БП, по его мнению, может быть применено следующее положение из рекомендаций Объединенного экспертного комитета ФАО/ВОЗ (1961): «...Комитет указывает, что допустимые уровни для некоторых канцерогенных веществ совершенно необходимы, например, для канцерогенных веществ, встречающихся в природе или имеющих повсеместное распространение».
В основу расчета ПДК БП в атмосферном воздухе населенных мест положены экспериментальные данные, полученные Н. Я. Янышевой (1972) в опытах на крысах. В опытах варьировали суммарные дозы интратрахеально введенного БП в пределах от 0,005 до 25 мг (всего 6 доз). Число животных в группе, получивших полный курс введения (суммарную дозу они получали дробно), было от 17 до 40, причем численность животных в группе несколько снижалась по мере уменьшения дозы. Дозы БП от 0,1 до 25 мг вызывали опухоли, оказались недействующими дозы 0,005 и 0,02 мг. Математическая обработка данных позволила сделать вывод о том, что зависимость бластомогенного эффекта (выхода опухолей) от дозы выражается логарифмической, т. е. беспороговой, функцией.
При расчете ПДК БП в атмосферном воздухе исходили из найденной в этом эксперименте МИД 0,02 мг. Согласно математическим расчетам, она может вызвать опухоли у 6,9% животных с вероятностью 0,17%. Для снижения опасности этой дозы Н. Я. Янышевой был выбран коэффициент запаса надежности 100, и с его учетом допустимая доза снижена до 0,0002 мг. Исходя из этой дозы и учета соотношения средней массы тела крысы и человека (0,3 : 70), а также объема воздуха, вдыхаемого человеком на протяжении его жизни (383 250 м3), была вычислена ПДК БП в воздухе. Она оказалась равной 0,01 мкг/100 м3. При такой концентрации БП в атмосферном воздухе имелась вероятность возникновения опухолей дыхательных путей у 13 человек в год в расчете на 1 млн. населения.
В процессе окончательной подготовки к официальному утверждению ПДК в атмосферном воздухе населенных мест коэффициент запаса надежности был снижен до 10 и ПДК была установлена на уровне 0,1 мкг/100 м3.
При установлении ПДК в воздухе производственных помещений исходили из той же найденной Н. Я. Янышевой МНД БП, равной 0,02 мг. Однако в этом случае было принято считать, что в самой методике проводившихся опытов заложен достаточно большой запас надежности и поэтому нет необходимости вводить дополнительный поправочный коэффициент. Используя непосредственно эту дозу (0,02 мг) и учитывая соотношение массы легких крысы и человека (1,5 и 1000 г), вычислили максимальную небластомогенную для человека дозу БП. Она оказалась равной 13,3 мг. Далее для расчета были приняты следующие параметры: минутный объем дыхания 15 л- годичная занятость на производстве 300 дней при 8-часовой смене (6-дневная рабочая неделя)- максимальный период профессиональной деятельности 44 года (от 16- до 60-летнего возраста)- первичное поглощение легкими вдыхаемого с воздухом БП составляет 100%. При этих исходных данных ПДК оказывается равной 14 мкг/100 м.
Округленно она принята равной 15 мкг/100 м3, или 0,0015 величина была официально утверждена в качестве ПДК БП в воздухе производственных помещений.
Вопросами экспериментального обоснования ПДК БП в воде водоемов занимались Н. Я. Янышева, А. П. Ильницкий и др. Обе группы исследователей на основании экспериментов на животных приходят к выводу о том, что ПДК БП в воде водоемов может быть установлена на уровне 0,005. А. П. Ильницкий (1975) считаем что это значение ПДК приемлемо также и с позиций «фонового» содержания канцерогена в воде водоемов, поскольку, по его данным, фоновый уровень БП в незагрязненных водоемах промышленных районов составляет 0,001—0,005 мкг/л.
Последней была установлена и утверждена ПДК БП в почве. В ее разработке принял участие также большой коллектив исследователей [Перелыгин В. М. и др., 1980]. В соответствии с современными принципами гигиенического нормирования допускается такое содержание экзогенных вредных веществ в почве, которое при прямом контакте человека с почвенной пылью (при различною рода земляных работах, а также через пути их миграции по цепочкам почва — растения, почва — растения — человек) гарантирует отсутствие отрицательного воздействия на здоровье населения [Сидоренко Г. И. и др., 1980]. В соответствии с этим положением авторским коллективом были учтены следующие пути возможною опосредованного воздействия БП из почвы на организм человека: общесанитарный (влияние на самоочищающую способность почвы и микробиоценоз), миграционный водный (переход в грунтовые воды), транслокационный (переход в растения). Миграционным воздушным показателем, учитывая малую летучесть БП, было сочтено возможным пренебречь. ПДК БП в почве устанавливали по наименьшему уровню ею МНД, выявленному при изучении них трех путей воздействия или миграции.
Анализ авторами экспериментальных данных привел их к выводу: пороговой концентрацией БП по транслокационному показателю является 500 mkг/kг почвы, а допустимой — 200 мкг/кг.
Содержание БП в фильтратах через почву (грунтовых водах) даже в экстремальных случаях (высокое содержание БП в почве, повышенная фильтрационная способность грунта) не превышало официально утвержденную ПДК в воде водоемов- минимальной действующей (пороговой) концентрацией по общесанитарному показателю является 40 мкг/кг, а максимальной недействующей (допустимой) — 20 мкг/кг.
На основании этих исследований и обобщений была предложена, а впоследствии официально утверждена ПДК БП в почве 20 мкг/кг.
Некоторые дискуссионные положения в проблеме регламентирования химических канцерогенных агентов. Проблема порога в действии химических канцерогенных агентов, привлекавшая весьма большое внимание в отечественной онкологической и гигиенической литературе на протяжении последних 10—15 лет, имеет, по-видимому, больше теоретическое, чем практическое значение. Дело в том, что обе обсуждавшиеся концепции при попытках использования их для практической выработки нормативов, предназначенных для peгламентирования действия химических канцерогенов, сталкиваются, по сути дела, с одними и теми же трудностями. Обе они предусматривают в качестве предварительного этапа, предшествующего установлению гигиенических нормативов, проведение специальных исследовательских работ. Речь идет прежде всего об экспериментах на животных, в которых должно быть установлено соотношение между дозой канцерогена и выходом опухолей (а также между дозой и временем появления опухолей). Согласно первой концепции, исходящей из признания существования порога в действии химических канцерогенов и возможности установления ПДД (ПДК) по методам и приемам, используемым в общей токсикологии, на основании полученных закономерностей должны быть установлены МИД, которые, при соответствующем пересчете их на человека, дают ПДД или ПДК. В соответствии со второй, беспороговой, концепцией те же закономерности (вместе с заданной величиной приемлемого риска) также представляют собой исходные данные для установления норматива. Предполагается, что при установлении нормативов, исходя из обеих концепций, должны учитываться имеющиеся результаты эпидемиологических исследований и данные о фоновых уровнях соответствующих канцерогенов в окружающей среде.
Именно вопрос о возможности достаточно адекватной оценки величины реального онкологического риска для людей, связанною с воздействием на них тех или иных комплексов канцерогенных и модифицирующих канцерогенез факторов окружающей среды, вероятно, является ключевой проблемой в деле решения задачи гигиенического регламентирования химических бластомогенных агентов. А эта проблема сводится, в значительной степени, к вопросу о возможности достаточно адекватного количественного переноса на человека данных о канцерогенном эффекте таких комплексов, полученных в опытах на животных. Этот вопрос затрагивался в прошедших дискуссиях, хотя по своему значению он заслуживает, по-видимому, большего внимания. Не останавливаясь здесь на подробном рассмотрении этой проблемы, мы лишь затронем в этом аспекте некоторые вопросы, связанные с уже официально введенными в действие ПДК БП в некоторых средах.
Прежде всего, как следует понимать термин «ПДК БП»? По терминологии, принятой в токсикологии, под ПДК подразумевают те концентрации (или дозы при ПДД), при действии которых на людей данный токсический агент еще не оказывает характерного для него токсического действия. Превышение же этих концентраций (доз) связано с определенным риском его проявления.
Казалось бы правомерным и в термин «ПДК БП» вкладывать такой же смысл. Между тем для трех сред — атмосферного воздуха населенных мест, воздуха производственных помещений и воды водоемов — нормативы для БП, хотя и называют ПДК БП, установлены, исходя фактически не из принципов, принятых в токсикологии, а из принципа беспороговости действия этого канцерогена. Действительно, в работах Н. Я. Янышевой и соавт. (1977), результаты которых взяты за основу при установлении ПДК для этих сред, экспериментальные данные, выражающие зависимость «доза — выход опухолей» при интратрахеальном и пероральном введении канцерогена, после математической обработки представлены логарифмической (или экспоненциальной) функцией. Эти непрерывные функции дают определенную, значимую, поддающуюся вычислению величину выхода опухолей при всех, даже самых низких, дозах БП, в том числе и при дозе, оказавшейся не действующей при данной постановке опытов.
При таком характере зависимости «доза-выход опухолей» невозможно установление полностью безопасной дозы канцерогена.
Норматив можно установить лишь на некотором уровне допустимого (приемлемого) риска. При этом как вероятный выход опухолей, так и вероятность их возникновения при той или иной дозе можно вычислить теоретически, что и делается в работах Н. Я. Янышевой и соавт. (1977) в отношении ПДК БП.
По-видимому, имея в виду, в частности, эти обстоятельства, в русском варианте советско-венгерской монографии «Канцерогенные вещества в окружающей человека среде» (1979), редакторами которой являются Л. М. Шабад и А. П. Ильницкий, сказано (стр. 66): «...Во всех случаях установленные лимиты нельзя считать абсолютно ,,безопасной&ldquo- дозой. Нашей задачей является допускать контакт человека лишь со столь минимальными дозами канцерогенов, которые настолько удлинят латентный период канцерогенеза, что позволят вывести заболевание раком за пределы наибольшей продолжительности жизни...».
Таким образом, при установлении ПДК БП в указанных трех средах фактически был использован тот же принцип, который широко и успешно применяется в радиационной гигиене. Нормативы установлены на уровне, который по своим исходным теоретическим предпосылкам не является абсолютно безопасным, а связан с вероятностью возникновения определенного количества опухолей. Из этого следует заключение, что применение к нормативам для БП термина ПДК, который ассоциируется с представлением о безопасных концентрациях, нельзя считать правомочным и удачным.
Как при мотивировании необходимости разработки ПДК БП, так и в последующих дискуссиях упор делали на практическую ценность таких нормативов и поэтому считали целесообразной их разработку, даже если при этом будут использованы недостаточно совершенные теоретические подходы и методические средства. Так, Л. М. Шабад (1973) писал по этому поводу: «Отсутствие в нашем законодательстве ПДК БП и сопутствующих ему канцерогенных углеводородов практически отодвигает задачу снижения содержания их в воздухе электролизных цехов на задний план...» и далее: «До тех пор, пока не будет установлена хотя бы временная ПДК БП, наличие сто в воздухе не может приниматься во внимание при расчетах вентиляции электролизных цехов, а затраты на дополнительное повышение производител
