Наследственная предрасположенность к раку - общая онкология
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К РАКУ У ЧЕЛОВЕКА
Последние успехи молекулярной биологии рака прояснили и упростили вопрос о роли наследственного фактора в возникновении злокачественных` опухолей. Выяснилось, что рак — генетическая болезнь и все без исключения формы рака возникают в результате мутации в ДНК клетки, которая и дает начало популяции опухолевых клеток. Мутации может подвергнуться имеющийся в геноме нормальный ген с превращением его в онкоген, либо онкоген может быть внесен в клетку извне — при вирусной инфекции или иным путем. Для возникновения некоторых форм рака требуется активация двух или более онкогенов. Мутация, вызывающая рак, может быть не только генной, но и хромосомной, и геномной.
Несмотря на генетическую природу всех раков, далеко не все они являются наследственными заболеваниями, ибо в большинстве случаев связаны с соматическими мутациями, не передающимися по наследству. Доля собственно наследственных форм рака, по различным оценкам, составляет около 7% всех злокачественных заболеваний.
По характеру наследуемого признака наследственные формы рака включают следующие группы: 1) наследование гена, вызывающего определенную форму рака (например, опухоль Вильмса- наследственная ретинобластома)- 2) наследование гена, повышающего риск заболевания раком,— наследственная предрасположенность к раку (например, пигментная ксеродерма и большинство других упоминаемых в этой главе заболеваний)- 3) полигенное наследование — опухоль или предрасположенность к ней возникает при сочетании у больного нескольких наследственных признаков (например, коллагенозы).
Непосредственные механизмы возникновения рака при тех или иных наследственных заболеваниях в большинстве случаев точно не известны (как не известны они и при ненаследственных формах рака). В принципе мыслимы три возможных механизма: 1) повышение частоты возникновения мутаций, трансформирующих нормальный ген в онкоген- 2) понижение эффективности ликвидации мутаций на уровне клетки- 3) понижение эффективности элиминации трансформированных клеток на уровне организма.
К 1-й, по-видимому наиболее многочисленной, группе относятся наследственные нарушения естественной защиты клеток от мутагенов внешней среды — например, при альбинизме, где ослаблена защита клеток от УФЛ. Сюда же следует отнести заболевания, сопровождающиеся увеличением пула пролиферирующих клеток — одним из элементов канкрофилии [Дильман В. М., 1981, 1983]. Например, если наследственный дефект проявляется в снижении функции какого-то органа или ткани (гонад при гермафродитизме, костного мозга при нарушениях гемопоэза и т. п.), то это ведет к компенсаторной пролиферации соответствующей ткани, что повышает вероятность мутирования. При полипозе толстой кишки, синдроме Гарднера, фиброматозе десен и т. п. четко проявляется повышенная интенсивность клеточной пролиферации, причины которой могут быть в нарушении метаболизма, например при полипозе кишечника — в повышении уровня холестерина в кишечнике [Broitman S.,1981]. Пример болезней 2-й группы — нарушения репарации ДНК: пигментная ксеродерма и др. [Михельсон В. М., 1983]. К 3-й группе относятся прямые наследственные нарушения иммунитета, а также случаи метаболической иммунодепрессии, наблюдаемой, например, при болезни Дауна [Шварц Е. И. и др., 1978] или при детской нейтропении [Воробьев А. И., 1983].
Видео: Здоровье. Странные вопросы о женской груди. Генетическая предрасположенность к раку. (04.10.2015)
Настоящая глава содержит по возможности полную сводку наследственных форм рака и наследственных и хромосомных заболеваний, сопровождающихся предрасположенностью к раку.
ХРОМОСОМНЫЕ НАРУШЕНИЯ
Из 22 аутосом и 2 половых хромосом человека в 15 нарушения строения сопровождаются теми или иными раками или предраковыми заболеваниями, которые приведены ниже.
Хромосомные нарушения Делеция длинного плеча хромосомы 1 Транслокация в хромосоме 3 Делеция длинного плеча хромосомы 5 Трисомия хромосомы 8
Транслокация в хромосому 9 из хромосомы 22 («филадельфийская хромосома»)
Делеция короткого плеча хромосомы 11 Делеция длинного плеча хромосомы 13 Транслокация в хромосому 14 из хромосомы 8, 11 или же 14 Транслокация в хромосому 15 из хромосомы 17
Делеция длинного плеча хромосомы 20 Трисомия хромосомы 21
Делеция длинного плеча хромосомы 21 Моносомия хромосомы 22 Моносомия Х-хромосомы у женщин
Лишняя Х-хромосома
Наличие У-хромосомы при женском фенотипе
В случае синдромов Дауна, Клайнфелтера и Шерешевского — Тернера речь идет о хромосомных болезнях, т. е. хромосомные нарушения имеются во всех клетках организма. Остальные приведенные здесь нарушения хромосом встречаются лишь в части клеток, в пораженной ткани.
Для других хромосомных нарушений связь с канцерогенезом не найдена. Нам представляется целесообразным описывать здесь клиническую картину тех из перечисленных хромосомных заболеваний, которые проявляются только указанными выше раками, - эти описания есть в других главах настоящего руководства. Описания хромосомных болезней, для которых рак не является единственным проявлением, помещены в соответствующих разделах этой главы.
БОЛЕЗНИ РЕПАРАЦИИ ДНК
Термин «болезни репарации ДНК» появился недавно, после того как было обнаружено, что в основе некоторых наследственных заболеваний лежит неспособность репарировать ДНК от повреждений, вызываемых внешними
воздействиями. Впервые дефект репарации ДНК у человека был обнаружен Кливером [Cleaver J., 1969] при пигментной ксеродерме. В дальнейшем получены данные о возможном нарушении репарации и репликации ДНК еще при нескольких наследственных заболеваниях, хотя характер дефекта точно не установлен [Михельсон В. М., 1983, 1984].
Пигментная ксеродерма.
Повышенная чувствительность к УФЛ с образованием солнечных ожотв, обильными веснушками и другими нарушениями пигментации, атрофическими и рубцовыми изменениями кожи, поражением роговицы. На измененной коже и слизистых оболочках, как правило, развиваются опухоли (риск заболевания раком повышен в 1000 раз): базально-клеточные и плоскоклеточные карциномы, меланомы, ангиосаркомы. Известно несколько клинических форм болезни, в частности при синдроме Де Санктиса — Какьоне кожные проявления сопровождаются умственной отсталостью. Частота гена в популяции — 1 : 375, частота заболевания — 1 :250000. Очень важна ранняя диагностика, так как полная изоляция от УФЛ с рождения позволяет избежать проявления болезни. При лучевой терапии следует учитывать существование формы с повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации. Наследование аутосомно-рецессивное, но некоторые формы, возможно, частично сцеплены с полом, т. е. ген находится в гомологичной части половых хромосом.
Видео: Новый метод лечения Рака!!! ВРАЧ-онколог: Правда о СКЕПСИСЕ врачей к "новым средствам от рака"
Анемия Фанкони.
Апласгическая панцитопения в результате прогрессирующей недостаточности костного мозга. Восприимчивость к инфекциям, кишечные кровотечения, низкорослость, половое недоразвитие, микроцефалия, косоглазие, сердечная недостаточность, нефропатии, меланодермия. У 25% больных развиваются острые моноцитарные лейкозы, аденомы и карциномы печени, плоскоклеточные раки кожи и слизистых оболочек. Резко (в 20 — 40 раз) повышен спонтанный уровень аберраций хромосом.
Наследование аутосомно-рецессивное, частота гена 1 :350, заболевания — 1 : 200 000. Гетерозиготное носительство повышает риск заболевания лейкозом: до 5% всех больных лейкозами и 1 % умирающих от любой формы злокачественного новообразования являются носителями этого гена.
Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар).
Прогрессирующая мозжечковая атаксия с симметричными телеангиэктазиями на коже лица и конъюнктиве глаз, задержкой умственного развития и нарушениями иммунитета. В 10—12% случаев сопровождается развитием лимфом, острых и хронических лейкозов, рака яичников, желудка, опухолей мозга. В части клеток имеется маркерная перестройка в хромосоме 14- лимфоциты с такой перестройкой дают лейкемические клоны. Повышена частота спонтанных аберраций хромосом. Наследование аутосомно-рецессивное, встречается с частотой 1 : 100000. До 5% всех умирающих от рака являются гетерозиготными носителями гена атаксии-телеангиэктазии.
Видео: Пусть говорят. "Новая грудь Анджелины Джоли" (23.05.2013) передача
Синдром Блума.
Карликовость с нарушениями пигментации кожи, эритемой на лице, некоторыми признаками преждевременного старения, интеллект обычно не страдает. Характерны острые лейкозы, карциномы кишечника и языка. Частота спонтанных аберраций повышена в 20 — 30 раз. Наследование аутосомно-рецессивное.
Видео: Онкология. Всё о раке
Прогерия (преждевременное старение).
Классификация болезней преждевременного старения не устоялась из-за большой их редкости. Обычно различают прогерию взрослых (синдром Вернера) и прогерию детей (синдром Хатчинсона — Гилфорда). Обе формы проявляются ранним старением, но первая начинается с периода полового созревания, а вторая — с рождения. Наблюдаются все признаки старения — атеросклероз, катаракта, морщинистость кожи, поседение и выпадение волос и т. п. У 10% больных с синдромом Вернера развиваются фибро- и остеосаркомы, аденокарциномы молочных желез- для синдрома Хатчинсона — Гилфорда малигнизация не столь характерна. При синдроме Хатчинсона — Г илфорда обнаружена неспособность клеток освобождаться от сшивок ДНК — белок [Михельсон и др., 1984]. Наследование, по-видимому, аутосомно-рецессивное.
