Влияние внутренней среды организма на возникновение и развитие опухолей - общая онкология
Многие исследователи считают, что возникновение рака находится в прямой зависимости от концентрации канцерогенных агентов в окружающей среде и от времени экспозиции организма с ними, так как вероятность воспроизведения случайного события, каким является повреждение определенных локусов генома, ведущее к активации онкогенов и злокачественной трансформации, увеличивается с течением времени.
С другой стороны, изменения, происходящие на уровне организма, например ожирение, увеличивают частоту возникновения рака. Следовательно, с какими бы изменениями на клеточном уровне ни была связана злокачественная трансформация, существуют какие-то общие условия, способствующие развитию опухолей. Представление о полиэтиологичности рака, основанное на разграничении химического, вирусного, физического и гормонального канцерогенеза, как бы исключило возможность существования общих условий для проявления действия различных этиологических факторов. Вместе с тем для того, чтобы понять, что такие общие условия существуют, необходимо строго разграничить причины возникновения рака и условия, способствующие его развитию, что может быть сделано на примере так называемого гормонального канцерогенеза.
Гормоны, когда они действуют в зрелом организме на свои клетки- мишени, не вызывают необратимых или стойких изменений в генетическом аппарате: будь иначе — любое изменение уровня гормонов в крови (что постоянно имеет место) приводило бы к возникновению рака. Этому положению соответствуют данные, показывающие, что гормоны действуют на клеточный геном на уровне транскрипции, т. е. на уровне «переписывания» информации с ДНК на РНК. Гормоны тем самым включают или выключают активность определенных генов, но не влияют на их первичную структуру или положение в хромосоме. Но для возникновения злокачественной трансформации клетки необходимо повреждение генетического аппарата, приводящее тем или иным путем (см. гл. 6) к стойкому генетически закрепленному изменению свойств клетки, определяющему переход ее из нормального в трансформированное состояние.
Хотя все вышеизложенное неоспоримо, но вместе с тем известно, что при введении определенных гормонов возникает рак. Так, в частности, эстрогены могут вызывать рак в органах репродуктивной системы, пролактин — в молочных железах, тиреотропин — в щитовидной железе и т. д. Общим свойством, объединяющим эти гормоны, является их способность стимулировать деление клеток, увеличивая тем самым пул (совокупность) пролиферирующих клеток. Следовательно, в этих условиях возрастает уязвимость клетки, что увеличивает возможность такого повреждения ее генетического аппарата, которое вызывает злокачественную трансформацию (или влияет стимулирующим образом на другие стадии канцерогенеза).
Данный вывод подтверждается тем, что канцерогенное действие гормонов можно предотвратить, если подавить пролиферацию. Так, например, канцерогенный эффект эстрогенов предотвращается прогестинами, а тиреотропина — тиреоидными гормонами.
Следовательно, гормоны неверно называть «эндогенными канцерогенами» и неверно вообще описывать как отдельное явление «гормональный канцерогенез», ибо гормоны не индуцируют рак, а создают (или не создают) условия для его возникновения [Дильман В. М., 1974]
С указанной точки зрения могут быть рассмотрены и данные, относящиеся к негормональному канцерогенезу. Более того, анализ особенностей гормонального канцерогенеза позволил выделить вначале два, а затем три условия, способствующие развитию рака, каким бы ни был истинный механизм злокачественной трансформации клетки и какими бы агентами ни индуцировался канцерогенез, что позволило выдвинуть представление о синдроме канкрофилии [Дильман В. М., 1983]. Но прежде чем непосредственно перейти к анализу этих условий, необходимо познакомиться с некоторыми общими понятиями, характеризующими механизмы поддержания постоянства внутренней среды организма.
Понятие о внутренней среде организма и о гомеостазе.
Клетки, входящие в состав тканей организма, находятся в специфическом окружении — внутренней среде организма, от состояния которой зависит их жизнедеятельность. Состав среды, окружающей клетки, имеет свои специфические особенности, но из практических соображений как интегральный показатель состава внутренней среды организма чаще всего используется состав крови.
Под гомеостазом понимаются относительное динамическое постоянство внутренней среды и устойчивость основных функций, несмотря на действие различных экзогенных и эндогенных факторов. Для взрослого организма следует считать нормальным составом внутренней среды тот уровень показателей, который характерен для периода его максимальной жизнедеятельности, т. е. тогда, когда организм, с одной стороны, полностью сформирован, а с другой — в минимальной степени проявляются нарушения, повышающие вероятность смерти. Для человека — это возраст 20 — 25 лет. Любые стойкие возрастные изменения величины ряда компонентов внутренней среды от того уровня, который характерен для периода 20 — 25 лет, способствуют развитию определенных патологических состояний, в том числе злокачественных новообразований, частота которых возрастает по мере старения [Дильман В. М., 1983].
Поддержание постоянства внутренней среды в любой системе организма осуществляется механизмом отрицательной обратной связи. Этот механизм особенно отчетливо проявляется в регуляции интегральной нейроэндокринной системы. Увеличение концентрации гормона на периферии (например, тироксина или трийодтиронина в крови) приводит к соответствующему уменьшению секреции тройного гормона гипофиза (в данном случае тиреотропина), что ведет к снижению активности щитовидной железы и восстановлению в крови уровня тиреоидных гормонов. Напротив, расходование тиреоидных гормонов на периферии уменьшает торможение секреции тиреотропина, что повышает его концентрацию в крови, увеличивает стимуляцию щитовидной железы, и тем самым равновесие восстанавливается. Эти взаимоотношения осуществляются не только на уровне гипофиза, но и на более высоком уровне, а именно на уровне гипоталамуса, вырабатывающего специфические для каждого типа гипофизарных клеток рилизинг-факторы (по современной номенклатуре — либерины, т. е. стимулирующие рилизинг-факторы, и статины, т. е. тормозящие рилизинг-факторы). Гипоталамо-гипофизарный комплекс опосредует также влияние на организм центральной нервной системы.
1 Возможно, выявлено исключение, относящееся к действию глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников. Эти гормоны влияют на степень метилирования ДНК и, возможно, могут случайно дерепрессировать (деблокировать) и «молчащие» онкогены. Это может быть одним из путей, каким хронический стресс увеличивает вероятность возникновения рака.
Помимо интегральной нейроэндокринной системы, представленной железами внутренней секреции, гормоны продуцируются клетками диффузной эндокринной системы, к которой прежде всего относится АПУД-система [Дульман В. М., 1983], а также образуются в различных тканях в результате процессов биотрансформации из гормональных предшественников. Таким образом, например, в жировой ткани образуется эстрон из андростендиона, который секретируется яичниками и надпочечниками. Наконец, трансформированные клетки продуцируют гормоны, и этот эктопический синтез используется, в частности, для маркерной диагностики рака.
Органы и клетки, на которые направлено преимущественное действие конкретных гормонов, условно называют «мишенями». В клетках-мишенях заложены механизмы узнавания гормона, причем узнавание пептидных гормонов происходит рецептора ми, расположенными на клеточной (плазматической) мембране, а стероидных гормонов — рецепторами, находящимися внутри клетки, в цитозоле. После соединения гормона с ею рецептором включается система разнообразных вторичных переносчиков гормонального сигнала, например система циклического АМФ, или активируются ферменты рецептора или клетки и посредством этих механизмов гормоны выполняют функцию процессов жизнедеятельности клеток, в частности регуляторов их метаболизма, пролиферации и дифференцировки.
Кроме поддержания количественных характеристик внутренней среды организма, осуществляемой нейрогормональной системой, для существования организма необходимо и поддержание постоянства качественного состава его среды, в частности противодействие появлению в ней измененной генетической информации. Контроль за постоянством «информационного» состава среды прежде всего осуществляет иммунологическая система защиты.
Интегральный характер иммунологических процессов обеспечивается за счет эндокринно-метаболической регуляции. Лимфоциты имеют рецепторы практически ко всем гормонам, синтезируемым организмом, и, соответственно, сдвиги в эндокринно-метаболическом балансе оказывают существенное воздействие на иммунокомпетентные клетки. В свою очередь, клетки иммунной системы продуцируют гормоны, которые оказывают общее действие. Так, например, лимфоциты после их стимуляции продуцируют кортикотропин рилизинг-фактор, который усиливает секрецию гипофизом АКТГ, что ведет к повышению уровня в крови стероидных гормонов надпочечников [Blalock J. et al., 1985]. Этим способом, вероятно, включаются механизмы общего адаптационного синдрома, т. е. осуществляются адаптация и защита организма в отношении повреждающих факторов.
Помимо роли нейроэндокринной системы в поддержании пролиферативного и иммунного гомеостаза, одним из главных условий обеспечения нормальных функций клеток является сохранение устойчивого состояния их генома. Организм сталкивается с большим числом факторов, способных вызвать структурные нарушения ДНК. Однако само по себе повреждение ДНК — условие важное, но недостаточное для возникновения мутаций и опухолевого роста. Устойчивость ДНК к действию повреждающих агентов определяется и надежностью работы систем ее репарации. Отражением данной фундаментальной биологической роли систем репарации ДНК является зависимость, определяющая, что чем эффективнее работают эти системы (при сравнении различных представителей отряда приматов), тем выше их максимальная (видовая) продолжительность жизни. По некоторым данным, при старении способность к репарации ДНК в некоторых тканях снижается, причем такие изменения касаются в первую очередь активно пролиферирующих тканей, которые являются мишенью для действия факторов трансформации.
Имеющиеся данные допускают возможность влияния внутренней среды организма на репарацию ДНК (см. ниже). В частности, при таких состояниях, как стресс, гипертоническая болезнь и атеросклероз, увеличена повреждаемость ДНК, снижена скорость ее репарации и одновременно увеличена частота мутаций и хромосомных аберраций. Одним из вероятных путей, которым метаболические сдвиги, свойственные этим патологическим процессам, могут вызвать мутации, является усиленное окисление жирных кислот, что интенсифицирует образование свободных радикалов, которые вследствие своей высокой реакционной способности вызывают повреждение клеточных структур.
Однако даже стойкая мутация еще не обеспечивает развития рака после злокачественной трансформации клетки. Существенную роль играют при этом состояние наружной (плазматической) мембраны клетки, обеспечивающей, в частности, восприятие регуляторных сигналов, и клеточное микроокружение (характер межклеточных контактов, плотность клеточной популяции), от которого зависит интенсивность деления клеток. Все эти факторы проявляют свое влияние на стадии промоции канцерогенеза*. В силу этого столь велика роль внутренней среды и тех ее изменений, которые способствуют (или препятствуют) процессу канцерогенеза.
* В свете представлений об инициации, промоции и прогрессии опухолевого процесса (см. гл. 4) можно заключить, что хотя клинический термин «предрак» не имеет никакого отношения к злокачественной трансформации, однако само явление предрака в своем биологическом смысле реально. Так, после инициации канцерогенеза клетка уже не является нормальной, так как для перехода ее к злокачественному фенотипу необходима стадия промоции. Следовательно, такая клетка, не будучи уже нормальной, не является еще раковой (злокачественной) и может быть обозначена как предраковая.
