Современные представления о предраке - общая онкология

Впервые представления о предраке применительно к заболеваниям кожи выдвинул В. Дюбрейль в 1896 г.* К «предраковым кератозам» он относил старческую кератому, пигментную ксеродерму, мышьяковый кератоз, папилломы, возникающие у трубочистов и у лиц, работающих с мышьяком, болезнь Педжета. По его мнению, существует закономерная связь между перечисленными поражениями кожи и слизистых оболочек и последующим появлением рака на их месте.
* А. В. Мельников (1933) считал, что учение о предраке было предложено И. Ортом еще в 1887 г.. а, по мнению М. Ф. Глазунова (1959), его впервые сформулировал в 1908 г. Р. Мепеtrier
И. Орт (1911) применил понятие «предрак» для внутренних органов и в первую очередь для язвы желудка. С тех пор представления о предраке, несмотря на возражения некоторых патологоанатомов [Askanazy М., 1930- Bloch М., 1930- Borst М., 1931], нашли широкое распространение среди врачей и прочно вошли в обиход клинической и теоретической онкологии. Почти незыблемой догмой стали утверждения, что «рак никогда не возникает в до того здоровом органе» [Borrmann R., 1926] и что «всякий рак имеет свой предрак» [Шабад Л. М., 1967]. В практическом плане представления о предраке казались очень перспективными, так как возникала надежда на профилактику раковых заболеваний путем лечения и ликвидации предрака. По аналогии с предраком был введен термин «предсаркома» [Гольберт 3. В., Шабад Л. М., 1948- Черкасский Л. А., 1954- Васильев Ю. М., 1961] и «предлейкоз» [Nowell Р., 1981], и, таким образом, возникло учение о пребластоматозе в широком понимании этого слова. Различные аспекты учения о предраке обсуждались на многочисленных конгрессах (VIII Международный противораковый конгресс, Москва, 1962), съездах (Всероссийский съезд онкологов, Киев, 1927- съезд немецких патологов, Берлин, 1927- IV Всесоюзный съезд онкологов, Ленинград, 1986), конференциях (Ленинград, 1952) и симпозиумах (Торонто, 1977).
В настоящее время к предраку причисляют многочисленные и разнообразные изменения, обнаруживаемые в органах и тканях.
В коже в качестве предраковых изменений рассматриваются пигментная ксеродерма, болезнь Боуэна, старческий кератоз и кожный рог. Пигментную ксеродерму относят к так называемому облигатному предраку, ибо при инсоляции у страдающих этим заболеванием часто возникают базально- и плоскоклеточные раки и реже — меланомы. Однако существует обоснованное мнение, что развивающийся при этом заболевании рак никакого отношения к местным кожным изменениям не имеет. Просто оба эти процесса протекают параллельно [Hamperl Н., 1974].
Кожные изменения при болезни Боуэна характеризуются оппозиционным типом роста, и обратного их развития не наблюдается. Частота их малигнизации, по данным литературы, колеблется от 50% [Darier J., 1920] до 2 — 3% [Stout А., 1939]. Н. Montgomery (1937, 1939) высказал мнение, что болезнь Боуэна является истинной плоскоклеточной карциномой.

Это мнение было поддержано W. Lever (1954) и Stout (1957), и в англо-американской литературе принято рассматривать болезнь Боуэна как внутриэпителиальный рак, возникающий без предстадий.
По современным представлениям, в 20 — 30% случаев при болезни Боуэна развивается инвазивный рак  [Hamperl Н., 1974], т. е. приблизительно с такой же частотой, как при карциноме in situ шейки матки.

Считается, что при отсутствии лечения из очагов старческого кератоза в 5% случаев развивается плоскоклеточный рак. В то же время Н. Montgomery (1935) подчеркивает, что отдельные бляшки старческого кератоза могут иметь все характерные гистологические черты болезни Боуэна или карциномы in situ. Кожный рог малигнизируется в 12—14% случаев [Lever W., 1954- Montgomery Н., 1932].
Кроме рассмотренных заболеваний, А. П. Шанин (1974) выделяет так называемые фоновые предраки, способствующие возникновению рака кожи. К ним он относит туберкулез, сифилис, варикозные вены, свищи при остеомиелите, рубцы после ожогов или механической травмы.
Среди врачей распространено мнение о большом значении пигментных невусов в происхождении злокачественных меланом. На самом же деле возникновение меланом в невусах — крайне редкое событие (1:1000000) [Cristofolini М. et al., 1982]. Надо иметь в виду, что при очень частой встречаемости невусов (в среднем около 20 у человека) [Pack G., 1948] меланомы составляют только 0,93% всех опухолей [Mac Donald Е., 1948]. На лице, в области наружных половых органов и на стопах невусы встречаются реже, чем меланомы. Такое несовпадение в локализации пигментных невусов и меланом свидетельствует о возможности развития меланом вне невусов. И действительно, по данным А. М. Вихерта и соавт. (1973), в большинстве случаев меланома возникает на визуально неизмененной коже. Эти авторы пишут, что у Уз больных плоскоклеточный рак кожи также развивался без предшествующих предраковых поражений.
Некоторые авторы [Willis R., 1958- Greig J., 1963] даже варикозные язвы нижних конечностей рассматривают как предрак и утверждают, что 8% их малигнизируется. Нам кажется, что реально предположить, что за злокачественный изменения принималась псевдоэпителиоматозная гиперплазия эпидермиса.
Представления о возможных предраковых изменениях слизистой оболочки полости рта весьма разноречивы. Некоторые авторы [Мельников А. В., 1933- Чаклин А. В., Дымарский Л. Ю., 1954- Briasco G., 1955] к предраку этой локализации относят лейкоплакии, хронические язвы, трещины, склерозирующий   глоссит,  отполированный и бородавчатый язык, папиллит, папилломы, эритроплазию, хронические воспалительные процессы, эпителиальные остатки, кисты, волчанку, сифилис, плоский лишай, болезнь Боуэна, различные доброкачественные опухоли, зубные гранулемы и кисты, рубцы и свищи. Другие авторы [Ольшанецкий А. С., 1953- Брускин Я. М., 1954- Гремилов В. А., 1974] пытаются сузить круг заболеваний, относимых к предраку.

А. И. Раков и Р. И. Вагнер (1974) настаивают на том, что рак нижней губы не возникает внезапно. Ему в большей части случаев предшествуют длительные атрофические, дистрофические и гипертрофические изменения на красной кайме губ. Особенно оживленно обсуждается роль лейкоплакий в генезе рака. По Б. М. Пашкову (1967), W. Shafer и С. Waldron (1961) в 10% случаев, а по G. Tentshow и V. Andreev (1956) —в 20 — 40% случаев в лейкоплакиях наблюдается озлокачествление. Эти же авторы полагают, что 80% рака слизистой оболочки ротовой полости возникают на почве лейкоплакий. С другой стороны, Н. Hamperl (1974), проанализировав обширную литературу, заключает, что, по мнению большинства авторов, возможность малигнизации лейкоплакий очень небольшая и обычно их онкологическое значение переоценивается. Н. Hamperl подразделил лейкоплакии на 4 группы и придает предраковое значение только тем изменениям, которые образованы атипическим эпителием.
Очень примечателен вывод, сделанный В. А. Гремиловым (1974) на основании критического анализа вопроса: он считает, что только у 26% больных карцинома в полости рта развилась на почве предраковых поражений.
В литературе имеются сведения о частом сочетании зоба и рака щитовидной железы: в среднем такое совпадение наблюдается в 71 % случаев. Высказывается предположение, что в 90 % случаев рак щитовидной железы развивается из предсуществуюших аденом. Частота возникновения рака этого органа в «холодных» узлах колеблется в широких пределах — от 4,8 до 58%. Появление очагов плоскоклеточной метаплазии на фоне тиреоидитов, по мнению некоторых авторов, является предраком. Отмечается высокая частота сочетаний рака щитовидной железы со струмой Хашимото.
Однако существует и противоположное мнение. Так, показано, что у подавляющего большинства больных папиллярный рак щитовидной железы возник в неизмененном органе и только в 4% случаев — на фоне узловатого зоба [Валдина Е. А., 1984].
Многие авторы утверждают, что для большинства злокачественных опухолей молочной железы мастопатия является предшествующим и обязательным звеном [Авербах М. М., 1958- Холдин С. А., 1962- Брускин Я. М., 1962- Veronesi U. et al., 1965]. Я. М. Брускин наблюдал за больными мастопатией и обнаружил через 6 лет возникновение рака в 1,8% случаев, а через 17 лет — в 6% наблюдений. J. Ewing отмечает, что в половине случаев мастопатий может развиваться рак и в 83% случаев рака молочной железы имеется сочетание его с мастопатией. W. Kern и S. Brooks (1969) также указывают на значительно более частую заболеваемость раком молочной железы (в 1,7 —4,5 раза чаще) женщин с мастопатиями, чем здоровых женщин.
Делаются попытки оценить потенции к малигнизации различных морфологических форм фиброаденоматоза. Так, С. А. Холдин (1974) отмечал, что в его отделении при расчете на все формы фиброаденоматоза малигнизация наблюдалась в 5,5% случаев. В то же время при фиброаденоматозе с пролиферативными изменениями в кистах и протоках частота озлокачествления возрастала до 21 %, а в случаях с пролиферацией эпителия солидного и папиллярного типа она достигала 40%.
Интересно, что Л. Ю. Дымарский (1980), также проведший анализ частоты развития рака при различных формах фиброаденоматоза, приводил гораздо более низкие показатели малигнизации. По его данным, наиболее часто (в 15% случаев) раки возникали на фоне интрадуктальной гиперплазии, в том числе при интрадуктальных папилломах и цистаденопапилломах. Отмеченное уменьшение показателей малигнизации, по-видимому, отражает общую тенденцию более осторожной оценки значения так называемых предраковых изменений в происхождении рака. Л. Ю. Дымарский подразделял различные формы мастопатий на 2 группы. К первой относятся мазоплазии (аденоз, аденофиброматоз), узловатые и кистозные фиброаденоматозы, которые «не могут быть отнесены к истинно предопухолевым процессам, хотя их можно рассматривать как фактор, несомненно влияющий на последующий риск заболевания раком». Во вторую группу входят интрадуктальные гиперпластические изменения (в том числе цистаденопапилломы, интрадуктальные папилломы, выраженная интрадуктальная пролиферация эпителия), которые, по мнению автора, «с полным основанием можно считать облигатными (разрядка наша. — К. П.) предраковыми заболеваниями». В данном случае, как, впрочем, и во многих других, неправомерно расширяется понятие об облигатном предраке. Ведь слово «облигатный» происходит от латинского obligatus, т. е. обязательный, непременный- в нашем случае — обязательно, непременно переходящий в рак. Стоит ли говорить об облигатности, когда рак может возникнуть самое большее только в 15% случаев?
При рассмотрении предраковых изменений в молочной железе возникают другие недоуменные вопросы. В вышеупомянутых работах о риске возникновения рака при той или иной форме фиброаденоматоза судили, прослеживая судьбу больных, подвергнутых секторальной резекции молочной железы по поводу этого вида мастопатии. Остается непонятным, почему развились раки после удаления предраковых изменений. Такое положение в значительной степени ставит под сомнение практический вывод из учения о предраке о том, что лечение предрака будет профилактикой рака.
Кроме того, судьбу больных различными формами фиброаденоматоза прослеживают на протяжении от 1 года до 10 и более лет. А ведь на основании тщательных кинетических исследований показано, что рак молочной железы диаметром 1 см развивается в течение 14—17 лет [McDonald М., 1965]. В таком случае естественно предположить, что микроскопический очаг рака был уже в момент удаления так называемого предракового изменения.
Обычно о предраковом характере морфологических изменений в молочной железе, как, впрочем, и в других органах, судят по их сосуществованию с раком* и по наличию переходных картин от предполагаемых предраковых поражений до несомненного инвазивного рака [Холдин С. А., 1974- Нейштадт Э. Л, 1980]. Оба эти метода доказательства происхождения морфологических структур давно отвергнуты как в нормальной, так и патологической морфологии (подробно см. ниже).
Учитывая перечисленные методологические недостатки в изучении предрака молочной железы, становится неудивительным наличие диаметрально противоположных взглядов на генез рака этой локализации. Так, F. Foote и F. Stewart (1945) на основании ретроспективного исследования не считают, что имеется связь между гиперпластическими изменениями в молочной железе и раком ее. Аналогичные результаты получены и при проспективном исследовании. Н. Hamperl (1974), соглашаясь с тем фактом, что у женщин с доброкачественными эпителиальными пролифератами в молочной железе через большой срок (до 25 лет) приблизительно в 1,7—1,8% случаев возникает рак (т. е. в 2 раза чаще, чем в общей популяции), все же приходит к выводу о том, что эти изменения к предраку не относятся. Он упоминает о делающихся в настоящее время попытках подразделить гиперпластические изменения, имеющие разное значение в плане возможности возникновения на их фоне рака молочной железы. Однако, по его мнению, и эти исследования не свидетельствуют о гистогенетической связи выявленных изменений с раком. Д. И. Головин (1969), будучи адептом учения о предраке, пишет:  «...не    всегда раковая структура предобразована дисгормональным пролифератом. Клетки способны сразу стать раковыми, без предварительной дисгормональной гиперплазии». Он также указывает, что в половине случаев рака молочной железы не удается выявить никакого фиброаденоматозного фона, а в редких случаях он вообще развивается в органе, находящемся в состоянии инволюции.

* Говоря о частоте сосуществования рака В и фиброаденоматоза молочной железы, следует учитывать, что последний встречается очень часто. Так, по данным В. MacMahon, Р. Cole (1972), фиброаденоматоз в той или иной форме наблюдается более чем у 50% женщин старше 40 л?т, а по С. Haagensen (1973) — даже у 80% женщин.

Н. А. Карпов (1974) пишет, что на основании многочисленных клинических наблюдений можно выделить весьма ограниченное число патологических процессов в гортани и верхних дыхательных путях, склонных в большей или меньшей степени к злокачественному превращению. Несмотря на такое высказывание, он приводит развернутую классификацию «малигнизирующихся процессов». В соответствии с этой классификацией выделяются облигатные и факультативные предраковые изменения. В первую группу включены высокодифференцированные опухоли (хондрома, аденома, так называемая «смешанная» опухоль, цилиндрома, Экстрамедуллярная плазмоцитома, гемангиома латеральной стенки полости носа у детей и взрослых, фиброма основания черепа и др.), дистопии (меланоз слизистой оболочки, кисты гортанных желудочков), пролиферативные и дегенеративно-пролиферативные процессы (нодозные пролифераты, гиперплазии одного из компонентов лимфаденоидного кольца глотки, лейкокератоз, лейкоплакия). Ко второй группе, факультативных, предраков относятся высокодифференцированные опухоли (одиночные и множественные папилломы, гемангиомы, фиброангиомы), ограниченные гиперплазии («контактная» фиброма и пахидермия гортани), дистрофические изменения (полипы и полипоз, атрофия слизистой оболочки глотки при наличии дисфагии и гипохромной анемии, отек гортани Рейнке). При рассмотрении этого перечня обращает на себя внимание чрезвычайное разнообразие изменений, относящихся к различным патологическим процессам.

В то же время этот автор приходит к выводу, что неспецифические процессы вне зависимости от того, возникают ли они спонтанно или в результате воздействия вредных бытовых и производственных агентов, не играют решающей роли в возникновении злокачественного роста в ЛОР-органах. К такому заключению его приводит отсутствие корреляции, во-первых, между локализацией неспецифических поражений и опухолей и, во- вторых, между частотой поражаемости этими процессами определенных контингентов населения. Примерами таких несоответствий может быть следующее : неспецифические поражения имеют место преимущественно в полости носа, а злокачественные опухоли — в гортани. С другой стороны, эпидемиологические исследования, проведенные в Казахстане, показали, что злокачественные опухоли придаточных пазух и полости носа чаще бывают у коренного населения, а неспецифические изменения мой локализации — у пришлого населения.
В качестве предраковых изменений в легких упоминаются хронический бронхит, особенно у курильщиков [Раков А. И., 1974], хроническая пневмония [Вайль С. С., 1957], хронические нагноительные процессы, пневмосклероз, рубцы, в том числе и туберкулезной этиологии [Петерсон Б. Е., 1971]. Следует отметить, что приписывание этим поражениям предракового характера производится без достаточных доказательств. Дело в том, что трудно определить, развился ли рак на фоне хронического воспаления или, наоборот, нарушая дренажную функцию бронхов, привел к нему. В литературе оживленно обсуждается вопрос о роли плоскоклеточной метаплазии в генезе рака легкого. Она встречается довольно часто как в сочетании с раком, так и без него. При этом метаплазия редко переходит в карциному in situ. Метаплазия может возникать не перед раком, а после него [Balo J., 1957]. Отсюда делается вывод, что, по-видимому, значение плоскоклеточной метаплазии в происхождении рака легкого минимальное или таковое вообще отсутствует [Hamperl Н., 1974]. L. Ackerman (1963) статью, специально посвященную изучению предраковых изменений в легких, заканчивает следующим образом: «Я не могу дать точного определения каких-либо предраковых изменений бронхов».
По данным литературы, рак пищевода может возникать на фоне синдрома Пламмера — Винсона, эзофагитов, рубцовых стриктур, пептических язв, папиллом и других доброкачественных опухолей, дивертикулов, кардиоспазма, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и врожденного короткого пищевода [Березов Ю. Е., 1979]. Рассматривая перечисленные заболевания в качестве предрака в пищеводе, можно прийти к мнению, что или они способствуют развитию очень небольшой части раков этой локализации (синдром Пламмера — Винсона, ожоговые стриктуры), или их сочетание с раком является не более чем совпадением. Так, например, рак пищевода при грыже пищеводного отверстия диафрагмы встречается в 6,6—13% случаев [Tanner N., 1957- Konrad R., Rasp J., 1967]. В то же время у больных раком пищевода такая грыжа была обнаружена в 7,7% случаев [Konrad R., Rasp J., 1967]. Однако последние авторы говорят о том, что, прежде чем решать вопрос о значении грыжи пищеводного отверстия диафрагмы в генезе рака пищевода, следует учесть, что она является самым частым заболеванием диафрагмы, выявленным у 5 — 12 % всех обследованных, а в возрасте 65 — 80 лет она наблюдается у 73% лиц. При этом рак в непосредственной связи с грыжевидным выпячиванием встречается относительно редко.

Многие исследователи часто отмечали наличие лейкоплакий при раке пищевода. Однако, по мнению большинства авторов, это еще не дает права относить лейкоплакию к предраковым поражениям [Wangensteen О., 1951]. По данным Н. Schaer (1930), лейкоплакии наблюдались в 67 % исследованных пищеводов у мужчин старше 40 лет. Г. М. Мнухина (1953) также довольно часто (в 49,1 % случаев) обнаруживала эти поражения, не связанные с раком пищевода. Эти факты заставляют усомниться в большом значении лейкоплакий в происхождении рака пищевода. A. Heiner (1956), изучая микроскопическую картину эпителия в окружности очень маленьких раков пищевода, ни разу не нашел лейкоплакий. Наоборот, поблизости от опухоли отмечались некоторая атрофия эпителия и фиброз подэпителиального слоя.
После рассмотрения возможных предраковых изменений в пищеводе Ю. Е. Березов приходит к весьма примечательному заключению. Он пишет: «Описанные специфические и неспецифические раздражители пищевода, доброкачественные опухоли и предраковые заболевания далеко не всегда вызывают рак или переходят в него. Но так как этиология рака пищевода, как и рака любой другой локализации, остается пока неясной, всем перечисленным факторам следует придавать значение и считать, что они могут привести к развитию такого тяжелого заболевания, как рак пищевода. Только накопление большого фактического материала и соответствующий анализ его в будущем может изменить этот взгляд».
Таким образом, совокупность данных литературы свидетельствует о том, что если рак пищевода и возникает на фоне каких-то предшествующих изменений, то происходит это довольно редко, а преобладающая масса злокачественных опухолей его развивается без связи с ними.
К предопухолевым заболеваниям желудка относят хронический атрофический гастрит, хроническую язву, полипы, пернициозную анемию, кишечную метаплазию эпителия, болезнь Менетрие, состояние после резекции желудка, особенно по способу Бильрот-Н. Частота развития рака желудка на фоне хронического анацидного гастрита, по данным литературы, оценивается в пределах от 9,3% [Бременер С. М., 1951] до 20 — 25% [Мельников А. В., 1954]. Необходимо подчеркнуть, что далеко не все хронические гастриты следует рассматривать с точки зрения опасности возникновения рака. Так, Ц. Г. Масевич (1969) считает, что предопухолевые гастриты составляют только 10,3% от общего количества больных с клинически установленным диагнозом хронического гастрита. По его мнению, гастрит «перестройки» на фоне атрофии слизистой оболочки и атрофически-гиперпластический гастрит могут быть признаны факультативно предопухолевыми. В то же время следует отметить, что в этих конечных стадиях хронического гастрита не выявляются какие-либо патогистологические изменения в клетках эпителия, которым можно было бы приписать специфические предопухолевые или опухолевые особенности.
По свидетельству Ц. Г. Масевича, «...рак желудка на фоне хронического гастрита развивается сравнительно редко, несмотря на длительные сроки наблюдения.
Это во многом снижает значение хронического гастрита как предопухолевого заболевания».
А. А. Русанов (1979), признавая предраковое значение хронического гастрита, однако, пишет, что явления атрофического гастрита, выявляемого при раке, отмечаются во всем желудке, причем наибольшая их выраженность не соответствует локализации рака. Кроме того, при маленьких, начальных раках в окружении их не находят проявлений гастрита. Многие считают, что развитие атрофического анацидного гастрита не причина, а следствие рака желудка.
В конце прошлого века F. Zenker (1882) высказал предположение, что все раки желудка происходят из язв. В работах, вышедших из клиники Мейо в начале века, без достаточных оснований утверждалось, что раки желудка чрезвычайно часто (в 60 — 80%) появляются на месте язв. По данным литературы, от 10 до 50% всех раков желудка происходит из язвы [Русанов А.    А., 1979]. По мнению А. И. Абрикосова (1935), язвы желудка превращаются в рак в 8—10%. Такого же порядка цифры приводит L. Aschoff (1939). А. С. Федореев (1948), который специально изучал вопрос о роли язвы в происхождении рака, пришел к заключению, что каллезные язвы желудка малигнизируются в 15,3% случаев и 10% раков этого органа развивается из хронических язв. G. Pack (1965) при гистологическом исследовании резецированных желудков по поводу доброкачественных язв в 10 — 15 % случаев обнаружил в стенках язвы микроскопические признаки малигнизации. Сопутствующий хронический гастрит имеет определенное значение в патогенезе малигнизации язвы желудка. При наличии его возможность перерождения язвы в рак возрастает [Масевич Ц. Г., 1969].
Некоторые авторы высказывают мысль, что если и наблюдается малигнизация язв, то происходит это значительно реже. Большинство патологоанатомов считают, что происхождение рака из язвы наблюдается не более чем в 3—10% случаев. По мнению L. Ackerman и J. Regato (1954), менее 5% карцином желудка развивается на месте доброкачественных язв. М. Klein (1938) только в 0,76% случаев обнаружил происхождение рака желудка из язвы. По данным Т. Nagayo (1977), частота язв-раков среди всех хронических язв желудка составляет 0,6%. Он замечает, что роль язвы в генезе рака становится все менее и менее доказанной. Ш. С. Халфен (1940) пришел к выводу, что рак, развивающийся из язвы,— чрезвычайно редкое явление, не имеющее практического значения. H. J. Maaroos и соавт. (1981) обнаружили рак желудка у больных язвой желудка через 1—27 мес. после обследования. По их мнению, такой короткий промежуток времени позволяет предположить, что рак желудка был пропущен при первом обследовании. В итоге авторы заключают, что рак желудка редко возникает из доброкачественной язвы.
Наконец, имеются исследователи, которые вообще отвергают возможность озлокачествления язв желудка. Такого мнения придерживались патологоанатомы М. Hirschfeld и Н. Schmidt (1902). С. Peyser (1922), F. Chang и соавт. (1974), К. Plenk и М. Liu (1954) не нашли ни одного случая, в котором рак развился бы из хронической язвы желудка. В то же время последние авторы в 22% случаев видели изъязвления опухолевых масс (злокачественная язва). Т. Mallory (1940) настаивал на том, что не язва является предраковым состоянием, а, наоборот, на месте карциномы in situ развиваются язвы желудка. По мнению В. Fischer-Wasels (1941), отсутствует генетическая связь между язвой и раком желудка. P. Mason (1965) согласен, что развитие рака желудка нередко встречается у больных язвой желудка, но он считает, что рак возникает не из язвы, а в участках слизистой оболочки вне ее локализации.
При анализе роли я