Основные синдромы осложнений при химиотерапии злокачественных опухолей - общая онкология

Видео: Азбука здоровья. Онкология. Новые возможности. Клинические исследования

Видео: Более 250 пациентов онкологического диспансера практически победили рак

В порядке самой общей характеристики синдромов, осложняющих химиотерапию злокачественных опухолей, следует отметить, что локальные побочные эффекты цитостатиков (за исключением случаев регионарного их введения) заключаются в раздражающем и повреждающем действии на кожу, подкожную клетчатку, стенки вен, слизистые, серозные оболочки и ЦНС как при обычных способах введения, так и при погрешностях техники. При случайных контактах с кожей дерматит вызывают эмбихин, новэмбихин и дактиномицин. Попадание в подкожную клетчатку минимальных количеств эмбихина, нитрозометилмочевины, винбластина, винкристина и противоопухолевых антибиотиков (дактиномицина, адриамицина, рубомицина, митрамицина, митомицина С, брунеомицина) приводит к тяжелым воспалительно-некротическим изменениям. Повреждения стенки вен (флебиты, тромбофлебиты, флеботромбозы) способны вызвать повторные инъекции растворов эмбихина, новэмбихина, нитрозометилмочевины, цитарабина, винбластина, дактиномицина и реже — винкристина, брунеомицина, митомицина С, адриамицина, рубомицина и карминомицина. Воспалительно-альтеративные реакции, большей частью нерезко выраженные, возникают при локальной химиотерапии опухолей теми цитостатиками, местное применение которых на кожу, в серозные полости, мочевой пузырь принципиально допустимо (см. выше). Подобные реакции носят характер неспецифического воспаления или, в крайнем случае, некроза и варьируют по интенсивности в зависимости от свойств цитостатика, его концентрации в растворе и кратности введений.
Самым частым из системных патологических синдромов, объединяющих по токсическому действию большинство цитостатиков, является миелодепрессия (лейко- и тромбоцитопения, анемия). Практически все используемые в клинике цистостатики, кроме L-аспарагиназы, блеомицина, винкристина и проспидина, могут в терапевтических дозах индуцировать миелодепрессию с отличиями по влиянию на тот или иной росток кроветворения и степени цитопении. Выраженное угнетающее лейкопоэз действие характерно для адриамицина, брунеомицина, винбластина, бензотэфа, BCNU, дегранола, допана, дийодбензотэфа, митомицина С, миелосана, миелобромола, новэмбихина, рубомицина, сарколизина, CCNU, фторбензотэфа, хлорбутина, цитарабина, эмбихина и эпиподофиллотоксина (VM-26, тенипозида). Остальные цитопении занимают промежуточное положение между этими и названными выше четырьмя слабыми ингибиторами лейкопоэза, не вызывающими так же, как и цисдиаминодихлорплатина, тромбоцитопения Относительно избирательное или резко выраженное угнетение тромбоцитопоэза характерно для брунеомицина, BCNU, CCNU, митомицина С, миелобромола, митрамицина, оливомицина и рубомицина.
Анемия в качестве осложнения химиотерапии не всегда имеет цитоксический генез, выявляется, как правило, последней вслед за лейкопенией и тромбоцитопенией. Прямое ингибирующее влияние на эритропоэз отмечается главным образом у алкилирующих агентов (хлорбутина, миелосана, циклофосфана, сарколизина), антиметаболитов (метотрексата, меркаптопурина, цитарабина), антибиотиков (адриамицина и рубомицина), винкаалкалоидов (винбластина и винкристина). Крайне редко встречаются цитопении, имеющие иммуноаллергический механизм или связанные с индивидуальной непереносимостью цитостатика. Для унифицирования подходов немаловажен вопрос о том, что считать лейкопенией и тромбоцитопенией. До 1979 г. за «границы» лейкопении и тромбоцитопении на практике принимались соответственно уровни показателей менее 3,5 10+9/л и 0,12 10+12/л. По рекомендациям ВОЗ (1979), нижние пределы нормы для лейкоцитов периферической крови составляют 4,0-1 (r/л и тромбоцитов — 0,1 • 10+12/л.
Конкурирующий по частоте с миелодепрессией диспепсический синдром (анорексия, рвота, диарея, токсические гастроэнтериты, стоматит, эзофагит, включая язвенные формы) встречается вне зависимости от принадлежности цитостатика к той или иной группе (классу соединений), но с известными количественными различиями. Закономерным и сильным эметическим действием обладают нитрозомочевины, эмбихин, сарколизин, DTIC, из антибиотиков — дактиномицин и оливомицин, из антиметаболитов — фторурацил и фторафур (последний — при внутривенном введении), из прочих цитостатиков — L-аспарагиназа и натулан. Диарея — характерное осложнение химиотерапии противоопухолевыми антибиотиками (дактиномицин, оливомицин) и антиметаболитами (фторурацил, метотрексат, цитарабин). Те же препараты и, помимо этого, рубомицин, адриамицин, блеомицин, брунеомицин и митомицин С занимают ведущее место по ульцерогенному действию на слизистые оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Расстройства репродуктивной функции у мужчин (угнетение сперматогенеза) и женщин (подавление функции яичников с нарушениями менструального цикла, вплоть до аменореи) наблюдаются при лечении многими противоопухолевыми препаратами, но чаще всего алкилирующими средствами — эмбихином, циклофосфаном, хлорбутином. Указанные нарушения не облигатны, возникают у 60 — 70% больных, если вводились достаточно большие дозы препаратов в течение длительных сроков, и примерно в половине случаев обратимы, хотя для этого требуется весьма длительное время — от нескольких месяцев до трех лет.
Поражения кожи токсического генеза более или менее свойственны группам цитостатиков или даже отдельным препаратам. Гиперпигментация кожи (очаговая или сливная) отмечается в первую очередь при химиотерапии блеомицином, реже — миелосаном, фторурацилом, метотрексатом и адриамицином, своеобразный феномен «воспламенения» кожи (эритема, язвы) отмечается в местах облучения на фоне инъекций дактиномицина. Кожные аллергические реакции, которые в принципе способны вызывать почти любые цитостатики (особенно часто — натулан и L-аспарагиназа), не относятся к токсическим проявлениям побочного действия цитостатиков в отличие от алопеции, закономерно сопровождающей химиотерапию адриамицином и регистрируемой у 10 — 30% больных, подвергающихся лечению циклофосфаном, дактиномицином, митомицином С, блеомицином, винбластином, винкристином и препаратом VM-26. Обратимость осложнения (возобновление роста волос) составляет примерно 80 % при отсутствии повторных курсов лечения.
Последнее из наименее «специфических» общих побочных эффектов химиотерапии опухолевых заболеваний — иммунодепрессивное действие — присуще далеко не всем цитостатикам. У целого ряда активных противоопухолевых препаратов, отличающихся рядом других токсических свойств, иммунодепрессивное действие отсутствует или выражено незначительно. Сильное ингибирующее влияние на иммунокомпетентные системы обнаруживают из алкилирующих агентов только циклофосфан, из антиметаболитов — метотрексат, цитарабин и меркаптопурин, а из прочих цитостатиков — L-аспарагиназа и натулан. Умеренный иммунодепрессивный эффект замечен у миелосана и дактиномицина. У остальных противоопухолевых препаратов он, видимо, слаб или вовсе отсутствует. Иммунодепрессивные свойства, таким образом, трудно связать с определенным классом цитостатиков. Обращает внимание все же то, что среди противоопухолевых антибиотиков они встречаются как исключение. Рассматриваемый побочный эффект в схематическом виде представляется как сумма влияний цитостатиков на различные звенья специфического иммунного ответа и неспецифические защитные реакции — воспаление, функции, число фиксированных и циркулирующих фагоцитов. Отличительной особенностью иммунодепрессивных побочных эффектов цитостатической терапии является отсутствие непосредственных клинических симптомов. Констатация иммунодепрессии возможна с помощью целого набора специальных тестов. Однако угрожаемым оказывается не ослабление гуморальных и клеточных иммунных реакций, установленное с помощью упомянутых тестов, а его возможные следствия: реактивация или повышение восприимчивости к бактериальной, вирусной или грибковой инфекции и диссеминация уже существующей опухоли.
Вопрос о возникновении новых (вторичных) опухолей в результате одного иммунодепрессивного действия цитостатиков дискутабелен.
Помимо общих побочных эффектов, свойственных многим противоопухолевым препаратам и зависящих преимущественно от их цитотоксического действия на нормальные ткани с высокой пролиферативной активностью, целый ряд осложнений сравнительно специфичен для отдельных цитостатиков (или немногочисленных их групп). К указанным осложнениям относятся проявления нейро-, гепато-, панкреато- и кардиотоксичности, поражения легких, почек, мочевого пузыря, нарушения свертывания крови и эндокринной системы, тератогенный и канцерогенный эффекты. Специфические побочные действия являются результатом цитотоксического влияния цитостатиков на относительно медленно пролиферирующие клеточные структуры, отражают особенности фармакологических свойств препаратов и их метаболических превращений. Описание симптоматики и механизмов развития этих побочных эффектов относится к важным, но частным разделам клинической химиотерапии опухолей.