Онкогенное действие полимерных материалов - общая онкология

Свойства полимерных материалов индуцировать опухоли были обнаружены случайно в экспериментах по созданию искусственной почечной гипертензии у крыс при наложении целлофановой манжетки на почку [Oppenheimer В. et al., 1948], а еще ранее, в 1936 г., F. Turner — при подкожной имплантации бакелитовых пластинок. Во всех экспериментах около имплантированного материала спустя 1 — 1,5 года возникали саркомы.
В дальнейшем было установлено, что введение под кожу и других полимеров, таких как полиэтилен, поливинилхлорид, капрон, тефлон, лавсан, нейлон, дакрон, полиметилметакрилат и т. д., а также стекла, пластинок из различных металлов, например серебра, золота, тантала, платины, вызывает развитие сарком у крыс, а иногда у мышей и хомячков. Опухоли, как правило, развиваются из соединительнотканной капсулы, окружающей пластинку, а именно — из внутреннего слоя, состоящего из молодых пролиферирующих фибробластов. Чрезвычайно широкое разнообразие пластических материалов как по физическим, так и химическим свойствам свидетельствует о том, что в основе действия лежат причины иные, чем химические особенности материала. Подтверждением этому являются опыты с измельченной пластмассой, не индуцирующей опухоли у животных. Введение перфорированных материалов вызывает развитие у крыс сарком в незначительном проценте случаев. Существуют две доминирующие теории «пластмассового» бластомогенеза. Одна из них, выдвинутая Нотдуфтом и поддержанная Александером и Хорнингом (1956—1961), может быть названа гипотезой трофических повреждений. В основе теории лежат представления о том, что при имплантации пластинок и их инкапсуляции происходит нарушение питания тканей, оксигенации клеток, изоляция от регулирующих систем организма, что и приводит к их малигнизации. Данная гипотеза не может считаться безупречной, так как аналогичные повреждения клеток обнаруживаются и в тканях, окружающих измельченную пластмассу, не индуцирующую опухоли.
Более правдоподобной и имеющей экспериментальное подтверждение кажется гипотеза Л. М. Шабада (1969). На основании экспериментальных исследований А. X. Когана (1965), показавшего бластомогенность измельченного целлофана, инкубированного с мочой крыс в течение 30 мес., Л. М. Шабадом было высказано предположение о том, что бластомогенное действие полимеров и иных пластических материалов может быть связано с адсорбцией на их поверхности эндогенных канцерогенных веществ. Подтверждением этих представлений могут быть эксперименты по индукции опухолей у крыс измельченной пластмассой при одновременном скармливании им триптофана, избыток которого в организме может привести к нарушению ею метаболизма и образованию конечных канцерогенных продуктов, типа 3-оксианграниловой кислоты, адсорбирующихся вокруг пластмассы [Елисеев В. В., Плисс Г. Б., 1978]. Эксперименты по «пластмассовому» бластомогенезу, кроме теоретического интереса, могут иметь важное практическое значение, так как полимерные материалы широко используются в пластической хирургии, в стоматологии и т. д. В литературе имеются лишь единичные наблюдения о развитии сарком у людей под влиянием пластмасс. Тем не менее, учитывая экспериментальные данные, необходимо подвергать тщательной проверке в опытах на животных все полимерные композиции, предназначенные для использования в медицинской практике, и применять наиболее безопасные материалы, имеющие сетчато-волокнистую структуру.

Эндогенные канцерогенные вещества

Хотя многие опухоли и возникают благодаря действию экзогенных химических агентов, причиной развития ряда новообразований являются особые условия внутренней среды, связанные с генетическими, гормональными и обменными нарушениями. В широком толковании они могут рассматриваться как эндогенные факторы, реализующие непосредственно или косвенно бластомный процесс. Однако наряду с ними, по аналогии с экзогенными химическими канцерогенными агентами, выявлены конкретные опухолеродные субстанции (экстракты тканей, метаболиты аминокислот триптофана, тирозина), введение которых в организм животных приводит к развитию опухолей. Первые позитивные данные о существовании в организме больных, умерших от опухолей, бластомогенных веществ были получены в 1937 г. группой исследователей во главе с Л. М. Шабадом. Им удалось индуцировать у мышей опухоли различных органов и тканей при подкожном введении бензольной вытяжки из ткани печени человека, погибшего от рака желудка. В дальнейшем эти эксперименты были повторены многократно как в СССР, так и за рубежом. Было изучено также действие экстрактов из желчи, легочной ткани и других тканей, и во всех случаях, как правило, у животных возникали опухоли. Позитивные результаты были получены также при введении экстрактов мочи. Лейкозы и другие опухоли возникали при введении бензольных вытяжек из тканей и мочи больных лейкозом [Раушенбах М. О., 1956- Дервиз Г. В. и др., 1963]. Характерно, что экстракты, выделенные из органов умерших от неопухолевых заболеваний, были малоактивны или даже неактивны. Было установлено, что и неомыляемая фракция бензольных экстрактов также обладает опухолеродной активностью. Эти эксперименты дали повод для предположения, что эндогенные бластомогенные вещества относятся к стероидам и, вероятнее всего, к окисленным производным холестерина.
Однако выделить в химически чистом виде индивидуальное вещество, ответственное за индукцию опухолей, до сих пор не удалось.
На основании углубленных биохимических исследований Д. Клейсоном (1953) была выдвинута гипотеза индукции опухолей мочевого пузыря и других органов орто-гидроксиламинными метаболитами ароматических аминов. Эту гипотезу в дальнейшем развил Е. Boyland (1963), изучив возможность эндогенного образования орто-аминофенольных метаболитов в организме животных и человека. Было обращено внимание, что в процессе биотрансформации аминокислоты триптофана в организме образуются, а в некоторых случаях могут и накапливаться некоторые промежуточные продукты орто-аминофенолыюй структуры: 3-оксикинуренин, 3-оксиантраниловая кислота и 2-амино-3-оксиацетофенон. Все эти метаболиты в незначительных количествах обнаруживаются, как правило, в моче здоровых людей. Однако при ряде заболеваний, особенно при опухолях мочевого пузыря, количество их (особенно 3-оксиантраниловой кислоты) резко возрастает. Нарастание в моче количества 3-оксиантраниловой кислоты при нагрузке этих больных триптофаном (что не имеет места в норме) может свидетельствовать об извращенном обмене триптофана у пациентов с опухолью мочевого пузыря. Указанные выше метаболиты триптофана были изучены в опытах на животных и показали канцерогенные свойства. Наиболее активной оказалась 3-оксиантраниловая кислота, индуцировавшая у мышей лейкозы и опухоли различных внутренних органов, в том числе и мочевого пузыря [Раушенбах М. О., Жарова Е. И., 1974]. Введение значительных количеств триптофана крысам приводит также к учащению развития дисгормональных опухолей [Плисс Г. Б., 1971]. Исследованиями М. О. Раушенбаха и сотр. (1974, 1975, 1976) было показано, что ряд метаболитов циклической аминокислоты — тирозина, такие как пара-оксифенилмолочная кислота и пара-оксифенилпировиноградная кислота, обладают канцерогенным действием, вызывая опухоли легких, мочевого пузыря, печени, матки, яичников, лейкозы и т. д. Новообразования были получены также у хомячков и обезьян. Значимость этих данных особенно возрастает в связи с клиническими наблюдениями о повышении экскреции параоксифенилмолочной кислоты у больных лейкозами и ретикулосаркомами [Жарова Е. И., 1974]. Все эти данные могут свидетельствовать о том, что нарушения обмена триптофана и тирозина могут привести к образованию эндогенных канцерогенных метаболитов, которые, возможно, ответственны за развитие различных «спонтанных» опухолей у человека.