Гормонотерапия рака молочной железы - общая онкология

Анализ общих направлений гормонотерапии злокачественных новообразований позволяет отметить, что в лечении опухолей одной и той же локализации часто используются группы препаратов, в значительной степени «полярные» по действию. Указанное обстоятельство отражает во многом еще эмпирические основы гормонотерапии, а с другой стороны — подчеркивает зависимость ее конкретного плана при некоторых опухолях от ряда факторов. Среди последних существенная роль принадлежит состоянию репродуктивной функции больных, степени агрессивности злокачественного роста и содержанию специфических (цитоплазматических) гормональных рецепторов в опухоли, что наиболее четко проявляется на примере стратегии эндокринного лечения неоперабельного рака молочной железы.
Общие показания к началу лечения первично-распространенных и диссеминированных форм рака молочной железы с гормонотерапии имеются: 1) при ER-позитивных опухолях, 2) новообразованиях с неизвестным содержанием эстрогенорецепторов, но при относительно медленном темпе развития опухолевых очагов, ограничивающихся расположением в костях и мягких тканях. Больные с ER-негативными опухолями, отсутствием сведений об ER-статусе новообразования и наличием быстро растущих висцеральных метастазов в первую очередь подлежат химиотерапии (обычно комбинированной). Смена гормонотерапии на химиотерапию и наоборот является оправдавшим себя на практике принципиальным подходом к лекарственному лечению при исчерпанных . возможностях соответствующего метода.
Первичный (у ранее не подвергавшихся лекарственному лечению) и вторичный (в случаях неэффективного до этого применения цитостатиков) этапы гормонотерапии неоперабельных первично-распространенных форм, рецидивах и метастазах рака молочной железы существенно различны у женщин с сохраненной репродуктивной функцией (в пременопаузе) и в постменопаузе (не менее 2 лет от последней менструации).

Методом выбора при первичном лечении в пременопаузе считается двусторонняя овариэктомия, выполняемая у больных всех групп, которым принципиально показана гормонотерапия (см. выше), но обычно у женщин репродуктивного возраста не моложе 35 — 40 лет. Овариэктомия эффективна примерно у трети больных смешанной группы и в 2/3 наблюдений при ER- позитивном раке (данные исследования ранее удаленных опухолей или метастазов). Сам факт ремиссии в ответ на овариэктомию с большой дозой вероятности указывает на принципиальную чувствительность к дальнейшему гормональному лечению, если оно окажется необходимым. Отсутствие лечебного эффекта от овариэктомии в течение 6 — 8 нед. служит показанием к переводу больной на комбинированную химиотерапию. Назначение антиэстрогенов, и в частности тамоксифена (зитазониума, нольвадекса), при противопоказаниях и отказе от овариэктомии не является полноценной альтернативой, но приводит у 25 — 35 % больных к ремиссиям, максимальная продолжительность которых еще окончательно не установлена.
Вторичный этап гормонотерапии больных в пременопаузе осуществляется при окончании ремиссии, связанной с овариэктомией, и состоит в использовании антиэстрогенов (тамоксифен), аддитивных гормональных воздействий (прогестины в больших дозах или андрогены) и аблативных вмешательств — лекарственных (аминоглютетемид) или в крайнем случае хирургических (адреналэктомии, очень редко — гипофизэктомии, не имеющей преимуществ перед удалением надпочечников). Несмотря на то, что в некоторых зарубежных онкологических центрах предпочитают заканчивать аблативными операциями всю серию гормональных воздействий и только после этого при прогрессировании процесса переходить к комбинированной химиотерапии, в отечественной практике последняя применяется гораздо раньше — обычно вместо хирургической аблации.
На первом этапе гормонотерапии больных раком молочной железы, находящихся в менопаузе, не менее 2 (лучше 5) лет, имеются бесспорные показания к назначению антиэстрогенов (тамоксифена), дающих объективный эффект в этом случае почти в 40% наблюдений (до 50% при ER-позитивных опухолях). Еще недавние предложения проводить указанной категории больных в качестве первичного гормонального лечения эстрогенотерапию (диэтилстильбэстрол, синестрол и др.), безусловно, отступают перед эффектом антиэстрогенов (в частности, тамоксифена), обладающих минимумом побочных эффектов. Эстрогены должны быть резервированы для больных, резистентных к антиэстрогенам, наряду с попытками применения прогестинов или (опытным путем) даже андрогенов. Вполне допустим переход от гормонотерапии к комбинированной химиотерапии на этапе установленной неэффективности антиэстрогенов после окончания вызванной ими ремиссии. Как это ни парадоксально, отмена эстрогена или антиэстрогена (тамоксифена) в связи с началом прогрессирования процесса иногда приводит к повторной ремиссии.
В сущности, нет различий в показаниях к применению аблативных процедур (хирургической и «химической» адреналэктомии) у больных в постменопаузе по сравнению с находившимися к моменту начала лечения в пременопаузе при исчерпанных возможностях других видов гормонотерапии. Адреналэктомия (и тем более гипофизэктомия) в указанной ситуации рассматривается большей частью как экстремальный вариант гормонального лечения, и к ней прибегают несравненно реже, чем к комбинированной химиотерапии. Все же следует отметить, что это аблативное вмешательство дает наилучший лечебный эффект (ремиссии продолжительностью от 1 до 2 лет в 50 %наблюдений) у больных в менопаузе свыше 5 лет, имеющих ER-позитивные новообразования и только костные и мягкотканные метастатические очаги.
В последнее десятилетие отмечается тенденция к сокращению гормонотерапии рака молочной железы андрогенами из-за побочных эффектов и замене их на прогестины. Можно предполагать известную связь этой тенденции с расширением возможностей интенсивной прогестинотерапии путем применения высокоактивных (концентрированных) гестагенных препаратов, типа медроксипрогестерона ацетата (фарлутала, провера, депо-провера), мегестрола ацетата, гидроксинорпрогестерона капроната (депостата) и др. Сама постановка вопроса о замене андрогенов на прогестины едва ли правомочна. Правильнее считать прогестинотерапию рациональной у больных, резистентных с самого начала или ставших устойчивыми к остальным видам аддитивного гормонального лечения и цитостатикам, а также при противопоказаниях к назначению андрогенов и эстрогенов. Довольно редкие ремиссии в результате применения одних прогестинов даже в очень высоких дозах у больных с рецидивами и метастазами рака молочной железы наблюдаются в основном в глубокой менопаузе, при ER-позитивных опухолях.

Таким образом, принципы гормонального лечения распространенных форм рака молочной железы не вступают в конфликт с показаниями к комбинированной химиотерапии. Правилом надо считать последовательное использование обоих методов (как, впрочем, и отдельных этапов гормонотерапии) и переход от одного вида терапии к другому только при установленном прогрессировании опухолевого процесса, а для эстрогенов и антиэстрогенов дополнительно — после наблюдения за «эффектом отмены», нередко весьма положительным. Исключение из этого правила, когда допустимо сочетание гормоно- и химиотерапии, представляют ER-негативные и клинически агрессивные варианты опухолевого процесса, что отражается в коротком (менее 1 года) безрецидивном периоде после радикальной операции, метастатических поражениях нескольких органов и систем (в том числе висцеральных), большом местном распространении (особенно с лимфангитическими изменениями кожи и значительных общих нарушениях — анемии, потере массы тела, отклонениях в функциях печени). Стратегия лекарственного лечения при этих вариантах видна из табл. 35, составленной по рекомендациям Международного противоракового союза*.
Роль гормонотерапии в комплексном лечении местно-распространенных и диссеминированных форм рака молочной железы у мужчин не менее важна, чем при карциноме молочной железы у женщин. Андрогенозависимость большинства раков молочной железы ставит целью эндокринных вмешательств исключение или блокирование действия мужских половых гормонов.

* UICC Technical Report Series, v. 56, Geneva, 1981, p. 110.

Видео: Овариальная супрессия как компонент гормонотерапии раннего и метастатического рака молочной железы

ТАБЛИЦА 35. Стратегия лекарственного лечения (гормоно- и химиотерапии) при прогностически неблагоприятных вариантах течения распространенного рака молочной железы

Орхиэктомия, во всех случаях являющаяся первым этапом гормонального лечения далеко зашедшего рака молочной железы, эффективнее овариэктомии при карциноме молочной железы и вызывает регрессию опухоли у 45 — 68% больных. Наибольшая частота ремиссий наблюдается у больных с длительным периодом без рецидивов и метастазов после радикальной мастэктомия наличием костных, но не мягкотканных и висцеральных поражений.
Отсутствие объективного эффекта от орхиэктомии считается показанием к применению эстрогенов и в случае резистентности к ним — комбинированной химиотерапии. Рациональность эстрогенотерапии при распространенном раке молочной железы у мужчин не общепризнана, в связи с чем предлагаются попытки химиотерапии сразу вслед за тем, как установлено, что орхиэктомия не дала результатов.
Тактика гормонотерапии больных с прогрессией опухолевых очагов после положительного ответа на орхиэктомию состоит либо в применении эстрогенов и глюкокортикоидов с прогестинами, либо (у операбельных по возрасту, общему состоянию и сравнительно ограниченной диссеминации процесса) в выполнении аблативных вмешательств — гипофизэктомии и адреналэктомии. Назначение прогестинов практикуется, но не очень обосновано достаточным числом наблюдений. Аналогичный вывод касается и упомянутых аблативных операций. Указывается, что то и другое вмешательство приводит примерно у 30 — 50% больных к дополнительной ремиссии или стабилизации процесса. Истинное значение этих показателей, однако, снижает повсеместно небольшой опыт
гипофизэктомий и адреналэктомий при раке молочной железы у мужчин, представляющем собой довольно редкую опухоль. Поэтому химиотерапия (как правило, комбинированная и не отличающаяся от используемой при раке молочной железы у женщин) практически проводится больным с исчерпанным эффектом орхиэктомии не только после того, как признаны нецелесообразными дальнейшие попытки гормонотерапии эстрогенами, кортикостероидами и прогестинами, но и сразу без этапа аблативных операций.
Любые виды гормонального лечения малоэффективны при быстро прогрессирующем раке молочной железы у мужчин с метастазами в печень, ЦНС и в легкие (лимфангитические формы), когда интенсивная полихимотерапия вынужденно оказывается единственно возможным методом лечения.