Молекулярный механизм трансформации клеток онкогенными вирусами - общая онкология

Современная схема вирусного канцерогенеза заключается в следующем: 1) вирус проникает в клетку- его генетический материал закрепляется в клетке путем физической интеграции с клеточной ДНК- 2) в составе вирусного генома имеются специфические гены — онкогены, продукты которых непосредственно отвечают за превращение нормальной клетки в опухолевую- такие гены в составе интегрированного вирусного генома должны начать функционировать с образованием специфических мРНК и онкобелков- 3) онкобелки — продукты онкогенов — воздействуют на клетку таким образом, что она теряет чувствительность к влияниям, регулирующим ее деление, и становится опухолевой и по другим фенотипическим признакам (морфологическим, биохимическим, цитогенетическим и т. д.).
Все основные моменты этой схемы канцерогенеза в равной мере относятся к трансформации клеток ДНК- и РНК- содержащими онкогенными вирусами. Сейчас есть все основания считать, что, наряду с физической интеграцией вирусного и клеточного геномов, необходимым условием для индукции опухолей онкогенными вирусами являются присутствие в интегрированном состоянии и функционирование онкогена и его белкового продукта: влияние последнего на клеточные процессы, вероятно, имеет решающее значение для превращения нормальных клеток в опухолевые.
Одним из важных доказательств непосредственного участия онкогена в трансформации клеток являются работы, показавшие существование так называемых «эндогенных ретровирусов» в нормальных клетках различных видов животных [Кукайн Р. А. и др., 1981]. Вирионы этих вирусов обладают всеми физико-химическими, иммунологическими и биологическими характеристиками ретровирусов, кроме способности вызывать развитие опухолей. Геном этих вирусов, являясь интегральной частью хромосомной ДНК нормальных клеток, может быть активирован в виде оформленных вирусных частиц некоторыми химическими канцерогенами, мутагенами, гормонами, а также при экзогенной инфекции другими ретровирусами [Кукайн Р. А. и др., 1981]. Генетический материал эндогенных ретровирусов лишен онкогена и поэтому не способен направлять синтез онкобелка и тем самым вызывать трансформацию клеток. Таким образом, присутствие онкогена является обязательным условием для инициации клеточной трансформации онкогенными вирусами.
К 1975 г. были обнаружены онкогены трех опухолеродных вирусов: 1) одного из ретровирусов — вируса саркомы Рауса- 2) полиомавирусов — вирусов SV-40 и вируса полиомы- 3) аденовирусов. К 1980 г. идентифицированы онкогены более чем 20 высокоонкогенных ретровирусов и выявлены соответствующие онкобелки, а также онкобелки полиомавирусов [Duesberg P., Bister К., 1981].

Онкобелки являются неструктурными белками, т. е. они не входят в состав вириона. В случае полиомавирусов и аденовирусов эти белки (Т-антигены) нужны для размножения вирионов- в случае ретровирусов они бесполезны для последних. Важной особенностью всех известных онкобелков является то, что все они — фосфопротеины. Кроме того, эти белки являются ферментами, способными фосфорилировать не только сами себя, но и другие белки, т. е. они относятся к классу протеинкиназ [Ротовицкий Э. А., 1981- Bishop J., 1978]. Весьма возможно, что именно эта, присущая всем онкобелкам, ферментативная активность играет ключевую роль в молекулярном механизме превращения нормальной клетки в опухолевую под действием онковирусов [Bishop J., 1978].
Так, на модели вируса саркомы Рауса было убедительно доказано, что протеинкиназная активность совершенно необходима для проявления онкотрансформирующего эффекта [Ротовицкий Э. А., 1981].
Существенным достижением онковирусологии и молекулярной онкологии последних лет было обнаружение в нормальных клетках многих позвоночных не только участков ДНК, гомологичных вирусному онкогену, но и белков, сходных по своей структуре и биохимическим свойствам с онкобелком — протеинкиназой ретровирусов [Duesberg P., Bister К., 1981].
К настоящему времени наиболее значительным достижением молекулярной онкологии является признание клеточного происхождения вирусных онкогенов, так как оно позволяет предположить единство вирусного и невирусного канцерогенеза. Более того, можно полагать, что различные этиологические агенты возникновения опухолей (вирусы, химические и физические канцерогены), являясь экзогенными стимулами, лишь запускают существующие в клетке эндогенные онкогены или, видоизменяя их первичную структуру, превращают «молчащие» онкогены в активно работающие. Кроме того, не исключено, что воздействие экзогенных канцерогенных факторов на эндогенные онкогены способствует тому, что последние способны нарушать координированную систему регуляции клеточных генов.
Учитывая, что одним из основных свойств опухолевых клеток является нерегулируемая пролиферация, можно предположить, что эндогенные онкогены контролируют клеточное деление. В норме они подчиняются сигналам регуляторных механизмов, результатом чего является последовательное протекание клеточного цикла. При опухолевой трансформации работа этих генов выходит из-под контроля, что приводит к бесконтрольной пролиферации и малигнизации ткани.
Развитие онковирусологии и молекулярной онкологии в последние 10—15 лет позволяет прийти к выводу, что основные положения вирусогенетической теории возникновения опухолей Л. А. Зильбера жизнеспособны и сейчас, а именно то, что необходимым условием малигнизации клеток под действием онковирусов является физическая интеграция генетических материалов вируса и клетки с последующим функционированием вирусных генов, появлением вирусспецифических онкобелков и их влиянием на клеточные процессы, связанные с пролиферацией и дифференцировкой. В то же время эта теория получила свое дальнейшее подтверждение и развитие в исследованиях последнего времени. Не умаляя роли вирусов как этиологических агентов ряда естественных опухолей у животных, следует подчеркнуть, что вирусы, так же как химические и физические канцерогены, могут служить лишь экзогенными сигналами, влияющими на эндогенные онкогены — гены, контролирующие клеточное деление и дифференцировку.